Au cœur des femmes ménopausées

Pendant la période d’activité génitale, les femmes ont un risque cardiovasculaire plus faible que celui des hommes du même âge, mais cet avantage disparaît progressivement après la ménopause.

L’augmentation de ce risque, chez les femmes à la ménopause, est attribuée à la diminution rapide du taux des œstrogènes endogènes qui exercent un effet protecteur durant la période d’activité génitale. L’œstradiol a des effets bénéfiques sur certains éléments clefs du risque cardio-vasculaire : l’inflammation, la fonction endothéliale et le profil lipidique. Le traitement hormonal de la ménopause (THM) est donc supposé reproduire cet effet protecteur. Les premières études observationnelles ont montré une réduction du risque et de la mortalité cardiovasculaire, mais les essais cliniques, menés à grande échelle, telles la Women’s Health Initiative (WHI) et l’étude Heart and Estrogen Remplacement Study (HERS), ont mis au contraire en évidence un effet délétère. Par la suite, les publications de la WHI, après 18 ans de suivi, ont montré qu’il n’y avait pas d’augmentation de mortalité quelle qu’en soit la cause, cancéreuse ou cardiovasculaire. Il a été démontré que le THM était protecteur quand il était débuté rapidement après le début de la ménopause. De nombreux facteurs peuvent être impliqués dans ces résultats controversés.

Une revue systématique de la littérature tente de faire la part des choses en étudiant les voies d’administration, le moment de l’initiation, la durée, et les doses des THMs.

En ce qui concerne les œstrogènes utilisés pour le THM, à côté des œstrogènes conjugués équins (CEE), on trouve les œstrogènes conjugés « synthétiques » (pour ne pas faire souffrir les juments), mais aussi l’éthynil-œstradiol que nous pensions réservé à des femmes plus jeunes, et le 17 ꞵ œstradiol (E2) auquel les gynécologues français sont très attachés. Les voies d’administration de ces œstrogènes sont le plus souvent la voie orale (voie d’administration des CEE), la voie cutanée (patch et gel), qui a la faveur des gynécologues français, mais aussi l’implant et la voie vaginale.

Les progestatifs utilisés sont avant tout l’acétate de médroxyprogestérone (MPA) principalement par voie orale, l’acétate de norethisterone et le lévonorgestrel qui peuvent être administrés par voie orale ou cutanée –voire en intra-utérin, et enfin la progestérone naturelle sous forme micronisée, depuis longtemps plébiscitée en France.

Trente trois études ont été retenues : 27 études observationnelles prospectives (≈ 2,5 millions de femmes) et 6 essais randomisés (≈ 47 000 femmes) ; 17 de ces 33 études sont européennes et 16 nord-américaines.
Les conclusions sont les suivantes :

- La dose :

Dans les études observationnelles, le THM à dose standard ou faible a un effet cardio-protecteur (grade B).

Les risques thromboemboliques veineux et d’AVC augmentent de manière dose-dépendante avec des doses élevées d’œstrogènes (CCE (PO) > 0,625 mg/J ou E2 per cutané > 50 μg/J) administrés seuls ou associés à un progestatif (grade B). Le risque thrombotique est plus élevé si le progestatif associé est le MPA (Grade B).
Conclusion : le THM doit être utilisé à la plus faible dose efficace pour éviter les risques cardiovasculaires et les doses doivent être réduites quand les femmes vieillissent (grade B).

- La voie d’administration :

La voie orale n’augmente pas le risque cardiaque et semble être cardio-protectrice (grade B) mais les élévations du risque thrombo-embolique peuvent accroître les risques d’AVC (grade B).

La voie cutanée n’augmente pas le risque coronarien et elle est plus sûre que la voie orale vis à vis du risque thrombotique (grade B). Conclusion : Les œstrogènes par voie cutanée paraissent plus sûrs vis à vis du risque coronarien et du risque thrombotique mais il existe peu de preuves de l’absence d’augmentation du risque d’AVC avec des doses d’E2 < 50μg/J (grade C). Quelle que soit la voie d’administration, pour les THMs associant un œstrogène et un progestatif, le risque semble varier en fonction du progestatif (grade B).Un THM administré par voie vaginale peut avoir un effet préventif sur le risque d’infarctus ou d’AVC, mais les données sont limitées (grade C).

- Le moment de l’initiation :

L’initiation précoce du THM (< 60 ans ou dans les 10 années qui suivent l’arrêt des règles), chez des femmes en bonne santé, est associée à une diminution du risque coronarien et de mortalité, mais de plus n’augmente pas le risque d’AVC (grade B). Il existe un risque thromboembolique même quand le THM est débuté précocement : ce risque peut être minimisé par l’utilisation d’oestrogènes à faible dose, par voie cutanée ou vaginale, seuls ou associés à la progestérone micronisée (grade B). L’initiation du THM dans les 5 premières années de la ménopause réduit, voire annule le risque d’AVC (grade B).
En cas d’initiation tardive, les études observationnelles ne montrent pas d’augmentation du risque coronarien ou d’infarctus quand le THM est débuté plus de 10 ans après l’arrêt des règles (grade C) ; elles montrent une augmentation du risque thromboembolique et d’AVC, bien que non significatif (grade C).
Conclusion : une initiation tardive du THM devrait être suivie d’une durée de prise la plus courte possible.

- La durée :

Durée courte : la durée du THM est un important facteur prédictif d’événement thromboembolique veineux, quels que soient le type de THM et sa voie d’administration, signifiant un haut risque même pour une courte durée, < 1 an (grade A). Le THM est associé avec un risque réduit, voire nul, d’AVC s’il est débuté précocement, mais la durée optimale vis à vis de ce risque reste à préciser (grade B).

Longue durée : les données des études observationnelles concernant le risque de coronarien et l’infarctus associés à un THM de longue durée ( > 5 ans) sont controversées (grade C).

Une longue durée de traitement (> 5 ans) est associée à une augmentation du risque thromboembolique et du risque d’AVC (grade B).

Conclusion : Il est recommandé d’évaluer les facteurs de risque coronarien avant de débuter un THM (grade C).

L’état de santé cardiovasculaire lié à l’âge, préexistant à l’initiation du THM, peut avoir un impact important sur les effets cardiovasculaires du THM (grade C).

On peut se réjouir que ce travail titanesque, qui semblait vouloir « faire l’impasse » sur la nature des traitements, recommande l’œstradiol par voie cutanée et la progestérone naturelle. Ces choix, nous, les praticiens français, les avions faits depuis déjà longtemps.

Dr Catherine Vicariot

Références
Oliver-Williams C et coll. : The route of administration, timing, duration and dose of postmenopausal hormone therapy and cardiovascular outcomes in women: a systematic review. Human Reproduction Update, 2019; 25 : 257-271. doi:10.1093/humupd/dmy039

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Vos réactions (3)

  • L'exemple belge

    Le 16 mars 2019

    En Belgique, on le sait aussi depuis longtemps et que l'on arrête cette référence vers la WHI.

    Dr Alain Pirotte

  • Les publications contradictoires des VETERAN

    Le 18 mars 2019

    Il s’agit d’un travail titanesque avec 27 études observationnelles prospectives (≈ 2,5 millions de femmes) et 6 essais randomisés (≈ 47 000 femmes) ; 17 de ces 33 études sont européennes et 16 nord-américaines. Les doutes sur ce risque ne sont plus à la mode.

    Je cite le JIM pour cette première assertion capitale: "Pendant la période d’activité génitale, les femmes ont un risque cardiovasculaire plus faible que celui des hommes du même âge."

    Ce constat d’inégalité des sexes devant le risque cardio-vasculaire avait conduit raisonnablement les cardiologues des institutions des VETERAN (aux USA des années 60) à prescrire le PREMARIN.

    Cette initiative a connu un certain succès sur le plan cardio-vasculaire, chez les hommes en andropause, sans cancer prostatique connu, grâce à l’hormone naturelle issue des urines des juments gravides.

    La même année, 1968, les 14 urologues des VETERAN avaient mentionné exactement le contraire. A savoir que les hommes atteints de cancers prostatiques mis sous de faibles doses de DES (3 mg/jour) faisaient l’acquisition d’un risque cardio-vasculaire supérieur à celui des cancers mis sous placebos.

    Cette contradiction, dans une même institution, entre les cardiologues et les urologues des VETERAN pourrait troubler ; s’il n’y avait de nos jours une bonne explication.

    Le cancer de la prostate, avant 1986 (PSA), était presque toujours métastasé. On savait depuis ARMAND TROUSSEAU que tous les cancers donnent des phlébites.

    Puis par RENE KUSS (1971) que le cancer prostatique spécialement s’accompagne 19 fois sur 20 de thromboses des veines iliaques.

    On sait depuis Rudolf Virchow que la compression veineuse par le cancer pelvien joue un rôle important ainsi que des facteurs de coagulation encore en études.

    On sait depuis l’élève de VIRCHOW (VON RECKLINGHAUSEN) que la mort brutale dans le cancer de la prostate est secondaire à une embolie pulmonaire massive.

    Cependant la cause de ce décès par embolie pulmonaire était méconnue (Congrès de l’AFU de 1952).

    Et puis on a lu l’inverse et qu’il a été exagéré depuis 1972.

    L’embolie pulmonaire massive survient en fait dans 10-12 % des cas à la sixième semaine d’un traitement, non pas du fait des œstrogènes, mais tout au contraire grâce à eux par la fonte brutale des compressions néoplasiques dans le petit bassin.

    Voilà l’explication des différences entre les deux études de 1968 des VETERAN

    Dr Jean Doremieux, urologue en retraite

  • Tibolone

    Le 18 mars 2019

    Pourquoi ne pas avoir testé la Tibolone qui présente une moindre risque pour les seins. On peut en réduire la dose en fonction de l'âge de la patiente. La Tibolone semble aussi être moins dangereuse au point de vue cardio-vasculaire.

    De toute façon, on devrait donner systématiquement une Cardio-Aspirine qui en plus de la protection des maladies cardio-vasculaire protège contre le cancer colo-rectal, mais, surtout, contre le cancer du pancréas.

    Dr Guy Roche, ancien interniste

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