Place de la néphrectomie cytoréductrice dans les carcinomes rénaux métastatiques

A l’ère des traitements par cytokines, 2 essais cliniques randomisés avaient signalé le bénéfice modeste mais significatif sur la survie apporté par la pratique d’une néphrectomie cytoréductrice (NC), suivie d’un traitement par interféron alpha, vs l’interféron isolément, chez des patients présentant un carcinome rénal métastasé (CRm). Depuis 2006, le recours aux inhibiteurs de tyrosines-kinases associées au récepteur du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF-TKI) est devenu un standard en matière de traitement mais la place de la NC est encore mal précisée.

Un précédent essai, dénommé CARMENA (Clinical Trial to Assess the Importance of Nephrectomy) avait eu pour but d’évaluer la non infériorité, en termes de survie, du sunitinib seul vs NC puis sunitinib. L’essai SURTIME (Immediate Surgery or Surgery after Sunitinib Malate in Treating Patients with Metastatic Kidney Cancer) est quant à lui, un essai randomisé visant à préciser la place, immédiate ou retardée, de la NC en cas de CRm traité par sunitinib. Son but était, également, de démonter si un traitement pré chirurgical par VEGFR-TKI améliorait la prise en charge des malades en identifiant précocement ceux porteurs d’une résistance intrinsèque et donc peu susceptibles de bénéficier d’une NC complémentaire. En outre, en cas d’efficacité des traitements ciblés, puis d’intervention différée, une réduction de la morbimortalité pouvait être attendue de par une réduction de la taille de la tumeur primitive, de sa néo vascularisation et donc une diminution du risque chirurgical.

Les patients éligibles à SURTIME avaient à répondre à de très nombreux critères : être âgés de plus de 18 ans, avoir un diagnostic, histologiquement confirmé, de carcinome rénal à cellules claires métastasé mais non traité préalablement, présenter une tumeur primitive cT3 ou T4, asymptomatique et potentiellement résécable, nécessitant un traitement ciblé par sunitinib ; ils devaient également avoir un niveau de performance encore satisfaisant, des métastases mesurables, être indemnes d’atteintes secondaires du système nerveux central, avoir une espérance de vie supérieure à 3 mois, des fonctions vitales correctes et un risque chirurgical acceptable… SURTIME a été un essai ouvert, multicentrique, de phase 3, réalisé entre juillet 2010 et Mars 2016. Ses participants ont été randomisés de façon centralisée en 2 groupes 1 :1, soit NC immédiate suivie d’un traitement par sunitinib, soit administration de 3 cycles de sunitinib, puis NC et reprise après intervention du traitement ciblé. Le TIK était donné sur la base de 50 mg/j pendant 4 semaines, puis 2 semaines de repos, avec adaptation possible des posologies. Dans le bras chirurgie différée, il était arrêté la veille de la néphrectomie.

Le suivi a été assuré à l’aide de scanners thoraco-abdominaux itératifs. En cas de progression de la maladie néoplasique sous sunitinib, la NC n’était pas recommandée mais laissée toutefois à la discrétion des médecins en charge du malade. Dans les 2 bras, le paramètre essentiel analysé devait être la survie sans progression et la survie globale. Cependant, de par la difficulté du recrutement et l’impossibilité de constituer l’échantillon initialement prévu de 458 patients, cela a été le taux sans progression à la 28e semaine qui a été retenu. Quant aux paramètres secondaires, il s’agissait des effets iatrogènes, du nombre de réponses partielles, du taux de tumeurs résécables en cas de chirurgie retardée, de la progression précoce suivant l’acte chirurgical et de la comparaison des 2 approches chirurgicales.

Sunitinib en préopératoire ou intervention immédiate

L’essai s’est déroulé durant 5,7 ans ; 99 patients, issus de 19 centres hospitaliers des Pays-Bas, de Belgique, du Royaume Uni et du Canada ont été randomisés, dont 80 hommes et 19 femmes. L’âge moyen () se situait à 60,0 (DS 8,5) ans.  Le suivi moyen par patient a été de 3,3 ans, avec des extrêmes allant de 0,0 à 6,2 ans. Dix-huit patients ont été secondairement jugés inéligibles pour des raisons cliniques. La plupart était en risque intermédiaire, de stade cT3 ou T4, avec présence de 2 sites métastatiques, voire davantage. Dans le bras chirurgie retardée, 48 des 49 patients ont pu recevoir le sunitinib en pré opératoire ; 40 (83 %) ont pu bénéficier des 3 cures prévues : 11 (23 % ; intervalle de confiance à 95 % [IC] : 12 % - 37%) ont présenté une réponse partielle et 14 (23 %, IC : 18-43%) ont été victimes d’une progression. La réduction moyenne, dans ce groupe, du diamètre tumoral principal sous sunitinib en pré opératoire a été de 13,8 %. Dans ce sous-groupe, avec chirurgie différée, 34 ont eu une NC ; elle n’a pas été recommandée chez les 14 autres en progression, mais 6 d’entre eux ont, finalement, été opérés. Dans le bras comportant une NC immédiate, 46 des 50 patients (92 %) ont effectivement eu une néphrectomie ; 2 ont été victimes d’une progression trop rapide, 1 a refusé la chirurgie et un quatrième est décédé de pneumonie avant l’intervention. Parmi eux, 40 sur 50 (80 % ; IC : 67-89 %) ont reçu ultérieurement du sunitinib.

On déplore une complication chirurgicale chez 26 des 46 malades opérés d’emblée (52 %) vs chez 18 des 34 (53 %) opérés à distance. Le taux d’effets secondaires graves, de grade 3 ou 4, se situe respectivement à 52 vs 58 %. Les effets, de grade 1, les plus communément observés sous traitement ont été fatigue, mucite, nausées, diarrhée, dysgueusie ou constipation.

Pas de différence sur le taux de progression à la 28e semaine

En intention de traiter, le taux de non progression à la 28e semaine s’établit à 42 % (IC : 30-55 %) dans le bras comportant une NC immédiate vs 43 % (IC : 31-56 %) en cas de chirurgie retardée, soit une différence minime, non significative. A la fin de l’essai, on dénombrait 35 décès sur un effectif de 50 avec une NC précoce (70 %) face à 28 sur 49 (57 %) quand la NC avait été différée, ces décès étant dans 86 et 89 % des cas le fait d’une progression de la maladie néoplasique. La survie globale moyenne est de 34,4 mois (IC : 14,5- 65,3 mois) en cas de NC secondaire vs 15,0 mois (CI : 9,3- 29,5 mois) quand la NC avait été immédiate. Il est à remarquer que 48 des 49 malades (98 % ; IC : 89- 100%) avaient pu recevoir du sunitinib en cas de chirurgie seconde vs 40 sur 50 (80 % ; CI : 67-89%) dans le bras immédiatement opéré et qu’une progression systémique précoce dans le groupe de NC différée avait amené à récuser l’intervention chez 14 des malades, soit 29 % (IC : 18 %-43%).

Les conclusions principales de cet essai clinique randomisé sont qu’une NC différée chez des patients souffrant d’un carcinome rénal à cellules claires métastasé n’améliore pas, de façon significative, le taux sans progression noté à la 28e semaine de suivi et que le taux de complications chirurgicales est identique dans les 2 bras, chirurgie précoce ou retardée. A contrario, les résultats de l’essai SURTIME, venant après ceux de l’essai CARMENA, révèlent également qu’un geste chirurgical précoce n’apporte pas de bénéfice additionnel et peut même être inutile, en cas de constatation d’une progression immédiate sous sunitinib. Ces résultats sont certes encore exploratoires mais démontrent que la NC retardée est une option thérapeutique envisageable chez les patients avec CRm à risque intermédiaire. En effet, elle permet une sélection des patients en fonction de la réponse à la thérapeutique systémique, identifiant par la même les patients non répondeurs, avec résistance intrinsèque, de pronostic très réservé. En troisième lieu, et contrairement à des études rétrospectives antérieures SURTIME suggère qu’une chirurgie après sunitinib est bien tolérée, sans troubles de cicatrisation particuliers, le taux de mortalité post néphrectomie rejoignant celui rapporté dans la littérature, compris entre 1,8 et 3,6 %.

Plusieurs réserves sont à associés à cet article. Le nombre de participants a été plus faible que celui envisagé initialement.18% d’entre eux se sont révélés inéligibles. Surtout, actuellement, le nivolumab et l’ipilimumab apparaissent supérieurs au sunitinib, limitant fortement l’applicabilité de cet essai.

En conclusion, une NC retardée n’améliore pas la survie sans progression à la 28e semaine mais permet à plus de patients de bénéficier d’une thérapeutique ciblée par inhibiteurs des tyrosine-kinases. Elle tend à prolonger la survie globale, malgré des différences non significatives. En outre, un pré traitement par sunitinib a pour avantage d’identifier les patients avec résistance de base à la thérapeutique systémique, de mauvais pronostic, et ce avant tout geste chirurgical.

Dr Pierre Margent

Référence
Bex A et coll. : Immediate vs Deferred Cytoreductive Nephrectomy in Patients with Metastatic Renal Cell Carcinoma Receiving Sunitinib. JAMA Oncol., 2018 ; publication avancée en ligne le 13 décembre. doi: 10.1001/jamaoncol.2018.5543.

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