Une nouvelle thrombopoïétine recombinante pour le traitement des PTI sévères au cours de la grossesse

Le purpura thrombopénique immunologique ou PTI est caractérisé par l'existence d'une thrombocytopénie d'origine auto-immune liée à l'apparition d'anticorps anti-plaquettes qui entraîne tout à la fois une hyperdestruction  et une insuffisance de production des plaquettes. Il s'agit de la première cause des thrombocytopénies survenant précocement (dès le premier trimestre) au cours de la grossesse : les patientes présentant une thrombocytopénie sévère (chiffre plaquettaire < à 20G/L) ont un risque accru de saignement spontané au cours de leur grossesse, mais aussi au cours de l'accouchement et un risque augmenté de placenta abruptio. Selon les différentes données de la littérature, les auto-anticorps maternels de type IgG traversant la barrière placentaire, l'on estime entre 8,9 % et 14,7 % le pourcentage des nouveau-nés de femmes ayant un PTI au cours de leur grossesse  qui présenteront une thrombocytopénie sévère survenant soit dans la période fœtale soit dans la période néonatale ; parmi ces nouveau-nés, une hémorragie intra-crânienne sera observée chez 1,5 % d'entre eux et devra être recherchée systématiquement à la naissance.

Même structure en acides aminés que la thrombopoïétine endogène et glycosylée

Les traitements utilisés en première ligne au cours du PTI sévère chez les femmes enceintes sont les corticoïdes et/ ou les Ig intra-veineuses à fortes doses : néanmoins le taux de réponse à ces traitements, de 40 %, est inférieur à celui observé chez les femmes non enceintes. En deuxième ligne de traitement, peu de molécules utilisées chez l'adulte peuvent l'être chez la femme enceinte : c'est la raison pour laquelle les auteurs de l'étude rapportée ici ont voulu tester l'efficacité d'une nouvelle thrombopoïétine, facteur de croissance de la lignée mégacaryocyto-plaquettaire. Cette nouvelle thrombopoïétine  recombinante (rh TPO) posséde la même structure en acides aminés que la thrombopoïétine endogène et glycosylée. Du fait de son poids moléculaire de 90kD, elle ne passe pas la barrière placentaire ; des études préalables ont montré son efficacité chez l'homme et chez l'animal et elle est commercialisée en Chine dans l'indication du PTI chronique réfractaire aux traitements de première ligne (Wang S et al : Int J Hematol.,2012; 96: 22-228). L'étude rapportée ici est toutefois la première effectuée au cours de la grossesse : il s'agit d'une étude multicentrique prospective en ouvert.

L'étude a été réalisée dans 8 centres en Chine : les patientes étaient éligibles si elles présentaient des manifestations hémorragiques dues à un PTI chronique (défini selon les critères internationaux) réfractaire aux corticoïdes et éventuellement aux Ig intra-veineuses à fortes doses et avec un chiffre plaquettaire inférieur à 30G/L. L'étude a donc concerné 31 femmes dont l'âge médian était de 26 ans (24-33) et le chiffre plaquettaire médian à l'inclusion de 10 G/L (6-12). Il s'agissait de femmes primipares dans 29/31 cas soit dans 93,5 % des cas. Les manifestations hémorragiques étaient classées selon un score établi par le Groupe Italien sur les Maladies Hémorragiques déjà publié (Mazzucconi MG et al : Blood 2007; 109: 1401-1407) : ainsi 19/31 patientes avaient un score 1 défini par la présence de pétéchies, 10/31 avaient un score 2 car elles présentaient une hématurie et 2/31 avaient un score 3 avec des hémorragies des muqueuses et vaginales. Le traitement par rhTPO a toujours été administré après un terme de 12 semaines : la médiane étant à 24 semaines (16-27). La posologie était initialement de 300U/Kg/J en sous-cutané tous les jours pendant quinze jours puis tous les 2 jours lorsque le chiffre plaquettaire devenait supérieur à 50G/L avec arrêt lorsque le chiffre plaquettaire atteignait 100G/L. Après l’accouchement la posologie prévue était de 300U/Kg/J toutes les semaines pendant 12 semaines avec un réajustement si le chiffre plaquettaire était inférieur à 30G/L.

Réponse positive dans trois quarts des cas

Le critère de jugement principal était l'obtention d'un chiffre plaquettaire supérieur à 30G/L à 14 jours de traitement. L'on parlait ainsi de réponse positive si le chiffre plaquettaire était supérieur à 30G/L avec au moins un doublement de sa valeur initiale. La réponse était dite complète si le chiffre plaquettaire était supérieur à 100G/L et si toute hémorragie était absente. Enfin la réponse était négative si le chiffre plaquettaire restait inférieur à 30G/L. La surveillance était hebdomadaire pendant toute la grossesse afin d'estimer la tolérance et l'efficacité du traitement par rhTPO et s'est poursuivie après l'accouchement tous les mois sur un délai médian de 24 semaines chez les mères et de 53 semaines chez les  nouveau-nés.

Au jour 14, une réponse positive sur le chiffre plaquettaire était notée chez 23/31 patientes (soit 74,2 %) avec une réponse complète dans 10 cas et partielle dans 13 cas. Les manifestations hémorragiques étaient améliorées chez toutes les patientes ayant une réponse et chez quelques patientes ayant une réponse négative : ainsi 25/31patientes avaient un score hémorragique de 0 (soit 80,6 %) et une amélioration était notée chez 26 patientes. La réponse sur le chiffre plaquettaire n'était corrélée ni au traitement corticoïde maintenu à une posologie stable dans un but hémostatique chez 10/31 patientes, ni au chiffre plaquettaire avant traitement.

Tolérance très satisfaisante

Le traitement par rhTPO a été remarquablement bien toléré : des sensations vertigineuses, une fatigue et des douleurs aux points d'injection ont été rapportées dans un cas à chaque fois. La tolérance a été également satisfaisante chez les nouveau-nés : la durée médiane de gestation a été de 39 semaines (37-40), le poids médian de 3,1Kg (2,9-3,5) et le chiffre plaquettaire de 132G/L (97-176). Aucune hémorragie n'a été observée chez les nouveau-nés. La mesure du taux sérique de TPO a montré une augmentation significative (p < 0,001) chez les femmes recevant la rhTPO tandis que les taux mesurés au niveau du sang du cordon ne montraient pas de différence significative entre les nouveau-nés de mères recevant la rhTPO et ceux de mère sans traitement (en faveur de l'absence de passage transplacentaire de la TPO). Enfin sur un suivi médian de 53 semaines, il n'a pas été noté de maladie congénitale ni de trouble du développement chez les nourrissons.

Ainsi l'intérêt de cette étude doit être souligné en ce qu'elle démontre pour la première fois l'efficacité de la rhTPO au cours du PTI sévère de la grossesse de traitement jusqu'ici particulièrement difficile en cas de résistance aux corticoïdes voire aux Ig intra-veineuses. La rhTPO a entraîné au cours de la grossesse un taux de réponse voisin de 75 % identique à celui observé chez les adultes globalement. Cette réponse est rapide, non influencée par un traitement corticoïde  associé résiduel et la tolérance est satisfaisante. Le principal risque théorique de ce traitement pouvait être la survenue de thrombose comme cela a pu être rapporté dans les premiers cas  d'utilisation d'agonistes de thrombopoïétine  possiblement en rapport avec une augmentation trop importante du chiffre plaquettaire : c'est la raison pour laquelle dans cette étude la posologie de la rhTPO a été soigneusement ajustée pour chaque patient au chiffre plaquettaire afin de le maintenir à une valeur comprise entre 50 et 100G/L. En accord avec les études préalables ayant utilisé cet agent (Wang S et al : Int J Hematol.,2012; 96: 22-228), il n'a pas été noté d'apparition d'anticorps neutralisant (contrairement à ce qui avait été constaté lors de l'utilisation d'une TPO recombinante tronquée et pégylée dont la commercialisation avait dû être arrêtée en 1998), la rhTPO utilisée ici ayant la même structure primaire que la TPO endogène et étant glycosylée.

Ainsi comme le soulignent les auteurs de l'article et un éditorial dédié (3), cette étude illustre l'existence d'une nouvelle possibilité thérapeutique au cours du PTI sévère de la grossesse par l'utilisation de la TPO.

Dr Sylvia Bellucci

Références
Bussel JB et Lee E-J : TPO for ITP in pregnancy.
Blood 2017;130:1073-1074.

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