ACCORD et ADVANCE sèment le trouble sur la prévention cardiovasculaire dans le diabète de type 2

La nocivité de l’hyperglycémie chronique et son implication dans la survenue des complications micro et macro-vasculaires du diabète ont été largement démontrées. La traduction de ces données épidémiologiques et physiopathologiques en terme de prise en charge thérapeutique reste cependant controversée.

Les résultats des deux essais ACCORD et ADVANCE publiés le même jour dans le New England Journal of Medicine et ayant tous deux pour objectif de déterminer les effets de la normalisation glycémique sur le risque cardio-vasculaire étaient donc très attendus.

Le contrôle glycémique intensif ne diminue pas le risque vasculaire…

ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) est un essai randomisé qui a porté sur 10 251 patients âgés de 62,2 ans en moyenne, ayant un diabète de type 2 diagnostiqué depuis 10 ans en moyenne et considérés comme étant à haut risque vasculaire du fait d’un antécédent cardiovasculaire (35 %), d’une athérosclérose significative à l’imagerie, d’une albuminurie, d’une hypertrophie ventriculaire gauche, ou de l’association d’au moins deux facteurs de risque cardiovasculaires (dyslipidémie, HTA, tabagisme actif, obésité). L’HbA1c médiane à l’inclusion était de 8,1 %.

Les patients ont été randomisés en deux groupes :

- Traitement hypoglycémiant intensif avec pour objectif une HbA1c < 6,0 %
- Traitement hypoglycémiant standard avec pour objectif une HbA1c comprise entre 7,0 et 7,9 %

Le critère de jugement principal était composite, associant la survenue d’un infarctus du myocarde, d’un accident vasculaire cérébral non fatal, ou d’un décès d’origine cardiovasculaire.

A un an le taux d’HbA1c était stabilisé à 6,4 % dans le groupe intensif (diminution de 1,4 % en 4 mois) versus 7,5 % dans le groupe standard.

Une interruption prématurée de l’essai a été décidée après 3,5 années en raison de la constatation d’une augmentation de la mortalité globale dans le groupe traité intensivement avec 257 décès alors qu’il y a eu 203 décès dans le groupe standard (p = 0,04). Durant le suivi il n’a pas été noté de différence significative pour le critère de jugement principal ; des événement cardiovasculaires majeurs, fatals ou non, sont survenus chez 352 patients du groupe intensif et chez 371 patients du groupe standard (p = 0,16). L’incidence des hypoglycémies sévères a été de 3,1 événements pour 100 patients par an dans le groupe intensif versus 1 dans le groupe standard (p < 0,001). La prise de poids moyenne dans le groupe intensif a été de 3,5 kg versus 0,4 kg dans le groupe standard  (p < 0,001) avec une augmentation de plus de 10 kg pour 27 % des patients du groupe intensif. 

Les auteurs concluent que cette étude met en évidence un danger jusqu’à présent non identifié du contrôle glycémique intensif chez les patients à haut risque cardiovasculaire ayant un diabète de type 2.

…Mais est bénéfique face au risque de néphropathie

ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease : Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation) est un essai randomisé qui a porté sur 11 140 patients âgés de 66 ans en moyenne, ayant un diabète de type 2 diagnostiqué depuis 8 ans en moyenne, porteur d’une atteinte micro ou macrovasculaire (32 %) ou d’au moins un autre facteur de risque cardiovasculaire. L’HbA1c médiane à l’inclusion était de 7 ,2 %.

Les patients ont été randomisés en deux groupes :

- Traitement hypoglycémiant intensif reposant en premier lieu sur l’utilisation du glicazide à libération modifiée avec pour objectif une HbA1c ≤ 6,5 %
- Traitement hypoglycémiant standard avec pour objectif une HbA1c conforme aux recommandations

Le critère de jugement principal était composite, associant les principales complications macro et microvasculaires : survenue d’un infarctus du myocarde, d’un accident vasculaire cérébral non fatal, d’un décès d’origine cardiovasculaire, survenue ou aggravation d’une néphropathie ou d’une rétinopathie.

Après un suivi de 5 années, le taux d’HbA1c était stabilisé à 6,5 % dans le groupe intensif (diminution de 0,5 % à 6 mois et de 0,6 % à 12 mois) versus 7,3 % dans le groupe standard. Le traitement intensif de la glycémie a eu un effet bénéfique en permettant une réduction de 10 % du critère de jugement principal (p = 0,01). Le contrôle glycémique n’a pas entraîné de réduction des événements cardiovasculaires majeurs (p = 0,32) ni de la mortalité cardiovasculaire (p = 0,12), l’effet bénéfique majeur portant sur la réduction de l’incidence de la néphropathie (4,1 % dans le groupe intensif versus 5,2 % dans le groupe standard ; p = 0,006). La mortalité globale ne diffère pas entre les deux groupes. L’incidence des hypoglycémies sévères a été de 0,7 événements pour 100 patients par an dans le groupe intensif versus 0,4 dans le groupe standard (p < 0,001). La prise de poids moyenne dans le groupe intensif a été de 0,7 kg par rapport au groupe standard (p < 0,001).

Les auteurs concluent à un effet bénéfique de l’intensification du contrôle glycémique portant sur une réduction de 21 % du risque relatif de néphropathie.

Des remises en cause qui ne doivent pas inciter à changer totalement de stratégie

Comment expliquer les différences de résultats de ces deux études évaluant l’effet de l’intensification du contrôle glycémique dans des populations proches ?
Les éditorialistes du NEJM mettent l’accent sur plusieurs points de divergence et les analyses en sous-groupes permettront sans doute d’affiner les données. Une première explication concerne la stratégie thérapeutique. Dans ADVANCE, l’intensification du traitement reposait sur la prescription du glicazide à libération prolongée ; le recours à l’insuline était moins fréquent dans l’essai ADVANCE que dans l’essai ACCORD (41 % versus 77 %) de même que l’utilisation des glitazones (17 % versus 92 %). Dans la mesure où les glitazones étaient également largement utilisées dans le groupe standard de l’étude ACCORD (58 %) leur prescription n’explique pas l’excès de mortalité observé. Par ailleurs la décroissance de l’HbA1c a été beaucoup plus brutale dans l’essai ACCORD que dans l’essai ADVANCE. Les autres différences majeures entre les deux essais concernent l’évolution pondérale et l’incidence des hypoglycémies sévères entre les groupes intensif et standard.

Que conclure, en pratique, de ces essais ? Peut-on diminuer de vigilance vis-à-vis du contrôle glycémique ?

L’intérêt d’une intensification du contrôle glycémique pour la prévention du risque cardiovasculaire chez les patients diabétiques de type 2 à haut risque vasculaire est remis en cause par ces deux essais. Cependant pour minimiser ce risque, un objectif d’HbA1c à 7 % semble approprié pour l’ensemble des patients ayant un diabète de type 2 associé au traitement des autres facteurs de risque cardiovasculaires (traitement de l’HTA, de la dyslipidémie, lutte contre le tabagisme et la sédentarité, anti-agrégants plaquettaires). Il semble que dans la « vraie vie » moins de 10 % des patients atteignent ces objectifs, aussi les efforts doivent être poursuivis pour continuer à optimiser la prise en charge des patients atteints de diabète de type 2. Enfin pour les patients diabétiques à faible risque cardiovasculaire, il reste probable qu’un seuil d’HbA1c < 7 % soit souhaitable en prévention primaire.

Dr Laurence Du Pasquier

Références
The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. : Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:2545-59.
The ADVANCE collaborative group. : Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:2560-7,.
Dluhy RG et coll. Intensive glycemic control in the ACCORD and ADVANCE trials. N Engl J Med 2008 ; 358:2630-33,.
Cefalu WT . : Glycemic targets and cardiovascular disease. N Engl J Med 358:2633-35,2008.

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