Acide tranéxamique : après 3 heures ce n’est plus l’heure !

Comme les comètes, les grandes études, qu’elles soient positives ou négatives, sont souvent suivie d’une queue qui permet d’en affiner les conclusions ou de préciser quelques points demeurés obscurs. L’essai CRASH-2, qui après sa publication en juin 2010 a influencé la prise en charge des traumatismes, ne déroge pas à cette règle.

Rappelons que CRASH-2 est une étude randomisée en double aveugle qui a inclus dans 274 hôpitaux répartis dans 40 pays 20 211 adultes victimes d’une hémorragie traumatique ou à haut risque d’un tel événement. Ces patients avaient reçu dans les 8 heures du traumatisme, en plus d’une prise en charge habituelle, soit de l’acide tranexamique par voie veineuse (un gramme en 10 minutes puis un gramme sur 8 heures) soit un placebo. Parmi les sujets ayant été assignés à recevoir cet inhibiteur synthétique de la fibrinolyse, la mortalité à 4 semaine s’est révélée significativement plus basse que dans le groupe placebo (14,5 % contre 16 % soit une diminution en valeur relative de 9 % ; p=0,0035). Cette baisse de la mortalité globale était attribuée à une réduction de la fréquence des décès par hémorragie (de 15 % en valeur relative).

Des zones d’ombre

Ces résultats encourageants qui semblaient dus à une action favorable sur la coagulopathie traumatique ont conduit à l’intégration de cet agent antifibrinolytique peu coûteux dans plusieurs protocoles de prise en charge des traumatismes. Cependant CRASH-2 laissait subsister plusieurs zones d’ombre. Il était en premier lieu difficile de comprendre pourquoi les besoins en transfusion n’avaient pas été diminués par l’acide tranexamique (ce qui peut laisser supposer un autre mécanisme d’action que l’inhibition de la fibrinolyse). Sur un plan plus pratique, il fallait tenter de déterminer quel était le délai optimum d’administration du produit dans la mesure où une injection après la troisième heure semblait inefficace.

Bénéfique avant la 3ème heure, délétère après

C’est donc pour tenter de mieux préciser les indications éventuelles de l’acide tranéxamique que les auteurs ont remis l’ouvrage sur le métier en analysant cette fois et en fonction du délai de début du traitement, les effets du produit sur les seuls décès d’origine hémorragique (n=1 063). De cette nouvelle analyse plus détaillée il ressort que : 

- lorsque l’acide tranéxamique est administré dans l’heure suivant le traumatisme, l’effet sur la mortalité hémorragique est particulièrement net avec une réduction de 32 % en valeur relative (intervalle de confiance à 95 % [IC95] entre 18 et 43 % ; p<0,0001) ;
- lorsque l’acide tranéxamique est débuté entre la 1ère et la 3ème heure du traumatisme, la réduction de la mortalité hémorragique est moins marquée mais demeure significative avec une réduction de 21 % en valeur relative (IC95 entre – 3 et – 36 % ; p=0,03) ;
- mais lorsque le produit est administré après la 3ème heure les conséquences sont cette fois négatives avec une augmentation significative de 44 % de la mortalité hémorragique (IC95 entre + 12 et + 84 % ; p=0,004).

Dans quelles situations prescrire ce produit ?

Cette nouvelle analyse des résultats de CRASH-2 soulève de nouvelles interrogations théoriques mais éclaire quelques questions pratiques.

Au plan théorique, il faudra maintenant tenter de déterminer quelles sont les causes de la surmortalité hémorragique constatée lorsque le produit est administré après la 3ème heure. Le rôle d’un effet prothrombotique de cet anti-fibrinolytique à une phase de la coagulopathie traumatique où peut se développer une coagulation intra-vasculaire disséminée peut être évoqué.

Sur le plan pratique, on peut conclure que l’administration de l’acide tranéxamique, si elle est décidée, doit être la plus précoce possible et en tout état de cause ne doit pas être retardée au-delà de la 3ème heure (bien que la limite précise à partir de laquelle le produit peut avoir des effets délétères ne puisse être précisée sur les seules données de cette nouvelle analyse).

Pour l’éditorialiste du Lancet deux types de situation peuvent être distingués dés maintenant :

- les pays pauvres ou de niveau moyen de développement où faute d’autres traitements de la coagulopathie traumatique disponibles (plasma frais congelé, plaquettes, cryoprécipité…), l’acide tranéxamique semble être un traitement à envisager avant la 3ème heure chez les traumatisés ;
- les pays développés où la meilleure place de ce médicament lui semble être la phase pré-hospitalière de la prise en charge des traumatismes, ce qui impliquerait de stocker le produit dans les véhicules d’intervention d’urgence.

Pour aller plus loin et affiner encore les indications du produit, il faudrait, dans le cadre de nouvelles études, disposer de critères cliniques et biologiques permettant de préciser pour quelles catégories de patients, le produit peut être le plus utile et si il existe des sous groupes de traumatisés chez lesquels ce médicament, même administré tôt, peut être délétère.

Dr Céline Dupin

Références
1) The CRASH-2 collaborators. The importance of early treatment with tranexamic acid in bleeding trauma patients : an exploratory analysis of the CRASH-2 randomised trial. Lancet 2011; publication avancée en ligne le 24 mars 2011 (DOI:10.1016/S0140-6736(11)60278-X).
2) Gruen R et coll. : Tranexamic acid for trauma. Lancet 2011; publication avancée en ligne le 24 mars 2011 (DOI:10.1016/S0140-6736(11)60396-6).

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