BEAUTIFUL : de beaux résultats si la fréquence cardiaque est supérieure à 70/min

L’ivabradine est un agent «bradycardisant» récemment introduit en thérapeutique et dont le mécanisme d’action original repose sur l’inhibition du courant If  au sein du nœud sino-auriculaire. Cette propriété pharmacologique permet de ralentir sélectivement la fréquence cardiaque, sans qu’il y ait la moindre interférence avec le fonctionnement du ventricule gauche (VG).

De fait, l’ivabradine, chef de file d’une nouvelle classe thérapeutique, n’exerce aucun effet inotrope négatif, à la différence de la plupart des bêta-bloquants utilisés ou recommandés dans le traitement symptomatique de la maladie coronaire. Cet effet chronotrope négatif isolé de l’ivabradine lui confère une tolérance cardiovasculaire optimale.

Afin de juger de l’effet de cette molécule sur la morbi-mortalité des patients atteints d’une maladie coronaire stable, compliquée d’un dysfonctionnement ventriculaire gauche (DVG), un essai multicentrique de grande envergure (randomisé à double insu contre placebo) a été mené entre décembre 2004 et décembre 2006. Au total, 781 centres spécialisés, répartis dans 33 pays, ont initialement inclus 12 473 patients, atteints d’une maladie coronaire stable, compliquée d’un DVG dans le cadre de l’étude BEAUTIFUL (morBidity-mortality EvAlUaTion of the IF inhibitor ivabradine in patients with CAD and left ventricULar dysfunction). Dans tous les cas, la fraction d’éjection du VG était inférieure à 40 %. In fine, 10 917 patients ont été jugés éligibles et répartis dans deux groupes parallèles : dans le groupe traité, l’ivabradine (n=5 479) a été administrée à la dose initiale de 5 mg/jour, répartie en deux prises, l’objectif en termes de posologie étant d’arriver à 7,5 mg/jour. Un placebo a été donné dans l’autre groupe (n=5 438) en association aux médicaments couramment utilisés dans cette situation pathologique. Les critères d’efficacité primaires ont été regroupés dans un index composite incluant les décès de cause cardiovasculaire et/ou l’admission en milieu hospitalier du fait d’un infarctus du myocarde (IDM) à la phase aiguë ou de l’installation ou de l’aggravation d’une insuffisance cardiaque.

A l’état basal, la fréquence cardiaque moyenne était de 71,6 +/-9,9 bpm. La durée médiane du suivi a été de 19 mois (écart interquartile, 16-24).
L’ivabradine a diminué la fréquence cardiaque de 6 +/- 0,2 bpm à 12 mois, compte tenu des effets observés dans le groupe placebo.
La plupart des patients (87 %) recevaient en plus un bêta-bloquant, mais aucune interaction défavorable n’a été mise en évidence entre ces derniers et l’ivabradine.

Chez 1 233 patients (22,5 %) du groupe ivabradine, des évènements indésirables faisant partie de l’index composite ont été mis en évidence, versus 1 239 patients dans le groupe placebo (22,8 %), la différence intergroupe n’étant pas significative (risque relatif  [RR] =1,00 versus placebo ; p=NS).
Dans un sous-groupe préspécifié et caractérisé par une fréquence cardiaque supérieure ou égale 70 bpm à l’état basal, l’ivabradine n’a pas eu d’effet significatif sur l’index composite (RR= 0,91 ; p=0,17), ou sur les évènements inclus dans celui-ci (décès de cause cardiovasculaire, admission pour apparition ou aggravation d’une insuffisance cardiaque). Cependant, dans ce sous-groupe, le médicament a réduit significativement le risque des évènements suivants : 1) admission en milieu hospitalier pour IDM létal ou non (RR : 0,64 ; p=0,001) ; 2) nécessité d’une revascularisation myocardique (RR : 0,70 ; p=0,016).
Chez les patients atteints d’une maladie coronaire et d’un dysfonctionnement systolique ventriculaire gauche dont la  fréquence cardiaque est supérieure ou égale à 70 bpm à l’état basal, l’ivabradine diminue significativement la fréquence de certaines complications de la maladie coronaire, comme en témoignent la moindre fréquence des IDM létaux ou non, mais aussi le moindre recours à la revascularisation myocardique.

A l’avenir il serait peut être intéressant de conduire une étude comparative directe ivabradine-bêta-bloquants dans ce type d’indication (si elle est possible éthiquement).

Dr Peter Stratford

Référence
Fox K et coll. : Ivabradine for patients with stable coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2008; 372:807-816.

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