Cetuximab : une prolongation d’un mois de la survie dans le cancer du poumon stade IIIB ou IV

Malgré quelques progrès (assez limités), le pronostic du cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) à un stade avancé (IIIB ou IV) demeure très péjoratif. On propose aujourd’hui habituellement à ces patients inaccessibles à une chirurgie à visée curatrice une chimiothérapie associant un dérivé du platine à un autre agent cytotoxique (par exemple la vinorelbine). Mais même chez des malades sélectionnés, la médiane de survie avec ce type de protocole est inférieure à un an. 

Beaucoup d’espoir avait été fondé sur l’adjonction à ces chimiothérapies « classiques » de produits agissant sur l’EGFR (Epithelial Growth Factor Receptor). Cependant les études conduites récemment dans cette indication avec les petites molécules inhibant la tyrosine kinase de l’EGFR ont été décevantes.

Le cetuximab est une immunoglobuline G1 monoclonale dirigée contre l’EGFR. Dans une étude randomisée de phase II publié en 2008, cet anticorps monoclonal avait donné des résultats qui avaient semblé encourageants.

Un gain de 1,2 mois de vie…

L’objectif de l’étude FLEX (First-Line ErbituX in lung cancer) était d’évaluer l’efficacité en terme de survie d’un protocole incluant le cetuximab.

Au total  1 125 patients souffrant d’un CPNPC au stade IIIB ou IV ont été inclus dans cet essai multicentrique international. Pour être admis dans l’étude, les patients devaient également avoir un état général et des fonctions médullaires, rénales, hépatiques et cardiaques compatibles avec ce type de traitement, être porteurs d’une tumeur mesurable et exprimer l’EGFR en immunohistochimie sur au moins un prélèvement cytologique ou histologique.  

Ces patients ont été randomisés (en ouvert) entre un groupe assigné à 6 cycles de chimiothérapie par cisplatine + vinorelbine associés à du cetuximab (400 mg/m2 le premier jour puis 250 mg/m2 toutes les semaines) et un groupe chimiothérapie seule. Le cetuximab était poursuivi jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’effets secondaires inacceptables. 

Sur le critère principal de jugement, la survie globale, le protocole comportant du cetuximab s’est avéré significativement supérieur à la chimiothérapie seule (Hasard Ratio de décès : 0,871 avec un intervalle de confiance à 95 % entre 0,762 et 0,996 ; p = 0,044). Le taux de réponse au traitement a été également un peu supérieur dans le groupe cetuximab (36 % contre 29 %). Cependant, en valeur absolue, l’avantage conféré par le l’anticorps monoclonal a été modeste puisque la survie médiane n’a été prolongée que de 1,2 mois (10,1 mois avec la chimiothérapie seule contre 11,3 mois avec le traitement combiné). Il faut noter de plus que les courbes de survie des deux groupes ne divergent réellement qu’entre le 10ème et le 28ème mois et qu’elles sont pratiquement superposables en dehors de cette période.

…sans amélioration de la survie sans progression

De plus, en terme de survie sans progression de la maladie, les résultats se sont révélés identiques dans les deux groupes : médiane 4,8 mois avec les deux protocoles.

De façon attendue, certains effets secondaires ont été plus fréquents dans le groupe cetuximab : éruptions de type acnéique de grade 3 (10 % contre moins de 1 %), diarrhées de grade 3 et 4 (5 % contre 2 %), réaction de type allergique lors de la perfusion (4 % contre moins de 1 %), sepsis.

Au vu de ces résultats, certes significatifs, mais d’une ampleur très limitée, il semble difficile d’être pleinement en accord avec les auteurs de cette publication qui concluent que ce protocole doit être considéré désormais comme le nouveau traitement standard de première ligne des CPNPC exprimant l’EGFR. Pouvoir déterminer a priori quels sont les patients EGFR positifs qui ont la plus grande probabilité de tirer bénéfice du cetuximab parait en revanche une voie de recherche intéressante.

Dr Nicolas Chabert

Référence
Pirker R et coll. : Cetuximab plus chemotherapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer (FLEX) : an open-label randomised phase III trial. Lancet 2009; 373: 1525-31.

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