CHARISMA : sortez vos calculettes

L'étude CHARISMA (pour Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management, and Avoidance) a été l'événement majeur de la dernière session de l'American College of Cardiology, en mars 2006. Elle a donné lieu depuis la présentation des résultats à de multiples interprétations, à une abondante littérature d'exégèse et à des communiqués signés des plus hautes instances de la cardiologie internationale (American Heart Association, American College of Cardiology, Société Européenne de Cardiologie, Société Française de Cardiologie).

Le tourbillon médiatique étant retombé, le temps est venu, avec la publication de l'étude dans l'édition « print » du New England Journal of Medicine, d'analyser avec méthode et loin des passions les résultats de cette étude de très grande envergure.

Aux origines de CHARISMA

CHARISMA était basée sur une idée simple et séduisante et sur quelques constatations tirées des résultats de grands essais cliniques. 1) L'aspirine à faible dose, qui inhibe la cyclooxygénase plaquettaire, diminue la fréquence des événements ischémiques chez les sujets stables mais à haut risque vasculaire. 2) Le clopidogrel, qui agit sur le récepteur P2Y12 , en association avec l'aspirine, réduit significativement l'incidence des événements ischémiques chez des patients menacés à court terme par les conséquences d'une thrombose artérielle (angor instable, infarctus du myocarde [IDM] avec ou sans sus-décalage du segment ST, angioplastie avec ou sans pose de stent). 3) L'aspirine ne prévenant pas, loin s'en faut, tous les accidents ischémiques chez les patients stables, il était logique de se demander si, comme chez les malades instables, l'association clopidogrel-aspirine avait de meilleurs résultats que l'aspirine seule.

C'est pour confirmer ou infirmer cette hypothèse que CHARISMA a été conçue. Dans cet essai multicentrique international de très grande ampleur, 15 603 patients à haut risque vasculaire (mais stables et donc sans indication formelle du clopidogrel) ont été randomisés entre de petites doses d'aspirine (75 à 162 mg/j) ou le même traitement associé à 75 mg/j de clopidogrel par jour. Plus précisément, pour être inclus dans l'étude il fallait, soit présenter de multiples facteurs de risque « d'athérothrombose », soit être atteint d'une affection coronaire, cérébro-vasculaire ou artérielle périphérique stable et « documentée ».

La durée médiane de suivi a été de 28 mois et le critère principal de jugement un indice composite regroupant IDM, accidents vasculaire cérébraux (AVC), et décès de causes cardiovasculaires.

Pas d'indication de l'association clopidogrel-aspirine chez les patients stables

Sur ce critère relativement simple, et habituel dans de telles études, les résultats ont été négatifs : 6,8 % des sujets du groupe clopidogrel ont présenté au moins l'un des événements de l'indice composite contre 7,3 % dans le groupe placebo (différence non significative ; p=0,22).

Lorsque l'on rentre dans le détail (pour l'ensemble des patients) on constate une diminution significative des hospitalisations pour événements ischémiques dans le groupe clopidogrel (11,1 % contre 12,3 % ; p=0,02) contrebalancée par une augmentation également significative des accidents hémorragiques graves (1,7 % contre 1,3 % ; p=0,09) ou de sévérité modérée (2,1 % contre 1,3 % ; p<0,001).

CHARISMA est donc en apparence relativement simple à interpréter comme le fait Marc Pfeffer, de la Harvad Medical School, dans le même numéro du New England Journal of Medicine : l'association clopidogrel-aspirine n'a pas d'indication chez ce type de patients stables et doit être réservée aux malades instables menacés à court terme de thrombose artérielle.

Quand la confusion s'en mêle

Tout aurait pu en rester là, si certains médias grand public n'avaient pas conclu, à tort, à une condamnation globale du clopidogrel et si les auteurs de CHARISMA eux-mêmes n'avaient pas présenté, sans suffisamment de précaution, de multiples études de sous groupes.

La mauvaise interprétation de CHARISMA par des médias grand public a imposé une réaction des Sociétés savantes de cardiologie qui ont dû insister sur les risques certains de l'arrêt du clopidogrel chez les patients chez qui il est formellement indiqué et ce afin d'éviter des conséquences négatives de CHARISMA en terme de santé publique.

Mais à l'inverse, l'analyse de différents sous groupe de patients par les promoteurs de l'essai n'a pas contribué à la clarification. Bhatt et coll. ont en effet étudié une vingtaine de sous groupes de malades de CHARISMA. Il est apparu que, pour toutes les comparaisons effectuées, sous groupe par sous groupe, dans un cas seulement une différence « significative » a été retrouvée en faveur du clopidogrel. En effet, lorsque l'on distingue les malades asymptomatiques (ayant des facteurs de risque sans maladie vasculaire documentée) et les patients symptomatiques, il apparaît que chez les sujets symptomatiques sous clopidogrel on observe une diminution à la limite de la significativité du critère principal de jugement (p=0,046), tandis que chez les patients asymptomatiques on constate une augmentation « significative » de la mortalité de causes cardiovasculaires sous clopidogrel (3,9 % contre 2,2 % sous placebo ; p=0,01). On pourrait être tenté d'en conclure que l'association est efficace chez les sujets stables ayant une maladie artérielle documentée et qu'elle est contre-indiquée lorsqu'il existe seulement des facteurs de risque vasculaire en raison de l'augmentation de fréquence des accidents hémorragiques.

Toutefois l'interprétation de ces analyses de sous groupes doit être extrêmement restrictive comme le souligne l'éditorial de Pfeffer et un commentaire statistique très instructif de SW Lagakos, professeur de bio-statistique à la Harvad Medical School.

En fait schématiquement, lorsque l'on se livre à de telles analyses de sous groupes il faut évidemment tenir compte du nombre total de sous groupes étudiés pour déterminer le seuil de significativité statistique requis pour chaque comparaison. En effet, si l'on examine, par exemple, au cours d'une étude, 20 sous groupes, la probabilité d'observer une relation statistique significative (p<0,05) pour une seule comparaison est supérieur à 60 % ! En d'autres termes ne constater aucune différence significative relève de la malchance...Pour une interprétation correcte des résultats, dans le cas d'espèce, il aurait fallu, selon Lagakos, fixer le seuil de significativité statistique à p=0,0025, ce qui aurait rendu la différence observée entre patients symptomatiques et asymptomatiques non significative...

De plus, pour Marc Pfeffer, la distinction opérée dans CHARISMA entre sujets asymptomatiques et symptomatiques n'est pas nette, et donc difficilement applicable en clinique en toute hypothèse, puisque certains des patients du groupe « asymptomatique » avaient en fait présenté des événements vasculaires majeurs.

Pour Pfeffer et Lagakos, on ne peut donc tirer aucune conclusion pratique de ces analyses de sous groupes, même si leurs résultats pouvaient sembler logiques, et il faut s'en tenir pour l'instant à une conclusion simple et compréhensible : l'association aspirine-clopidogrel n'a pas d'indication chez ce type de patients stables.

Dr Anastasia Roublev


1) Bhatt D et coll. : « Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone or the prevention of atherothrombotic events. » N Engl J Med 2006 ; 354 : 1706-1717.
2) Pfeffer M et coll. : « The charisma of subgroups and the subgroups of CHARISMA. » N Engl J Med 2006 ; 354 : 1744-1746.
3) Lagakos S : « The challenge of subgroup analysis. Reporting without distorting. » N Engl J Med 2006 ; 354 : 1667-1669.
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