Diabète de type 2 : faut-il adopter la rosiglitazone en première intention ?

Le traitement de première intention du diabète de type 2 a été l’objet de deux recommandations récentes, l’une résumant la position conjointe de l’American Diabetes Association et de l’European Association for the Study of Diabetes et l’autre publiée il y a quelques jours, présentant celle de la Haute Autorité de Santé (HAS).

Toutes deux préconisent, sauf contre-indications, la metformine comme traitement pharmacologique de première ligne.

Dans ce contexte, les résultats de l’étude ADOPT (pour A Diabetes Outcome Progression Trial) étaient spécialement attendus car il s’agit de l’essai comparatif d’envergure le plus récent sur le sujet.

Quatre mille trois cents soixante diabétiques de type 2 ont été inclus dans cette étude internationale multicentrique randomisée en double aveugle. Pour être admis dans l’essai, les patients devaient avoir une glycémie à jeun entre 1,26 et 1,8 g/l, ne jamais avoir reçu de traitements médicamenteux pour leur diabète et ne présenter aucune contre-indication aux 3 antidiabétiques oraux (ADO) devant être évalués.

Les malades ont été randomisés entre une thiazolidinédione, la rosiglitazone, la metformine ou un sulfamide hypoglycémiant à longue durée d’action, le glyburide.

Le critère principal de jugement était le délai d’apparition d’un échec de la monothérapie, celui-ci étant défini, a priori, par une glycémie à jeun supérieure à 1,80 g/l.

Une supériorité de la rosiglitazone sur le contrôle glycémique

Sur ce critère, chez les patients ayant achevé l’étude, la rosiglitazone s’est révélée supérieure aux deux autres ADO avec un taux d’échec estimé à 5 ans par la méthode de Kaplan-Meier de 15 % dans le groupe rosiglitazone contre 21 % dans le groupe metformine et 34 % dans le groupe glyburide (soit une différence significative en faveur de la thiazolidinédione [p<0,001 pour la comparaison avec les deux autres ADO]).

Un profil de tolérance moins favorable

La cause est-elle entendue pour autant, et les recommandations nationales et internationales à peine édictées doivent elle être considérées comme caduques ?

Probablement pas pour de multiples raisons.

1) Le nombre de sujets s’étant retirés de l’étude (quelle qu’en soit la cause) s’est révélé spécialement élevé dans les trois groupes avec seulement 60 % environ des sujets ayant achevé l’essai.
 
2) Lorsque l’on s’intéresse non plus aux patients ayant dépassé 1,8 g/l de glycémie à jeun mais à ceux dont le taux d’hémoglobine glyquée reste inférieur à 7 % à 4 ans (ce qui est un critère plus actuel d’évaluation d’un bon contrôle du diabète) la supériorité de la rosiglitazone reste significative mais est moins nette (+ 4 % de bons résultats par rapport à la metformine [p=0,03] et + 14 % par rapport au sulfamide [p <0,001]).

3) Sur un critère de jugement secondaire (mais ô combien important) la fréquence des événements cardiovasculaires, c’est, de façon inattendue, le sulfamide qui s’est révélé avoir le profil le plus favorable avec 26 événements graves contre 46 dans le groupe metformine et 49 dans le groupe rosiglitazone (p ≤ 0,05 pour la comparaison glyburide-rosiglitazone).

4) L’étude des effets secondaires induits par les 3 ADO n’est pas nécessairement en faveur de la rosiglitazone. Il y a eu significativement plus de troubles gastro-intestinaux avec la metformine qu’avec les deux autres ADO et bien sûr plus d’hypoglycémie avec le sulfamide. Mais l’évolution du poids a été plus défavorable avec la rosiglitazone (+ 2,5 kg par rapport au sulfamide et + 6,9 kg par rapport à la metformine). Cette prise de poids s’est accompagnée d’une plus grande fréquence de prescription de diurétiques et de statines. De plus une augmentation significative du risque d’épisodes d’insuffisances cardiaques congestives a été constatée entre les groupes rosiglitazone et glyburide (p=0,05).

5) Enfin, une analyse réalisée après la soumission pour publication de l’article a révélé que, chez la femme, le pourcentage de fractures était significativement supérieur dans le groupe thiazolidinedione (9,3 % contre 5,08 % dans le groupe metformine et 3,47 % dans le groupe glyburide [p<0,01 pour les deux comparaisons]). Ceci est à rapprocher d’une étude observationnelle récente en faveur d’une augmentation significative de la perte osseuse sous glitazones (2). 

Au total, la rosiglitazone a bien démontré sa supériorité en première intention sur un sulfamide et sur la metformine en terme de contrôle de la glycémie. Mais, pour l’éditorialiste du New England Journal of Medicine, si l’on tient compte de l’ensemble des résultats d’ADOPT et en particulier du profil de tolérance des différentes molécules et de l’incidence des événements cardiovasculaires, la rosiglitazone ne peut devenir, sur la base de cette étude, l’ADO recommandé en première intention. 

Dr Anastasia Roublev

Références
1) Kahn S et coll. : “ Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy.” N Engl J Med 2006; 355: 2427-43.
2) Schwartz AV et coll : “ Thiazolidinedione use and bone loss in older diabetic adults.” J Clin Endocrinol Metab., 2006 ; 91 :3349-3354.
3) Nathan D.: “Thiazolidinedione for initial treatment of type 2 diabetes ?” N Engl J Med 2006; 355: 2477-80.

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Vos réactions (2)

  • "Diabète de type 2 : faut-il adopter la rosiglitazone en première intention ? "

    Le 12 décembre 2006

    En qualité de Président du groupe de travail HAS AFSSAPS que vous citez en introduction et ayant assisté à la conférence à Cape Town la semaine dernière, lu l'article et analysé durant 3h les données en compagnie de plusieurs experts, je trouve votre présentation, incomplète car un peu trop tendre pour la Rosi et pas assez pour la metformine sous couvert de données rapportées sans interprétation.
    Cette étude plaide en faveur de la metformine: seulement + 0.12% HbA1c à 4 ans vs RSGTZ mais 7 kg de moins et aucun oedème! Dans certains sous groupes la différence disparait et en fait c'est selon beaucoup principalement un résultat plaidant pour la metf et défavorable au sulfamide hypoglycémiant en 1ère intention et peut être un avantage à la bithérapie : Metf puis ajout de GTZ
    L'édito de Nathan ne dit pas uniquement qu'on ne peut pas encore recommander la Rosi en 1er mais en plus que la metformine reste plus que jamais la réference en 1ere intention en rappelant je crois, mais c'est mon avis, la différence de coût économique et de sécurité d'emploi à long terme.
    Donc analyse d'article un peu tronquée et surtout un peu courte quant aux bénéfices de la metformine même si la durabilité dans le temps des effets de la glitazone sont réellement prometteurs. Quant aux évènements CV ils n'ont guère de signification sinon que le glibenclamide n'aggrave rien, regardez de près le nombre d'évènements il est très faible.
    Donc les recommandations sortent intactes et selon moi renforcées.

    Pr Serge Halimi

  • Le Jim est-il trop tendre ?

    Le 13 décembre 2006

    La réaction du Professeur Serge Halimi à notre article « Diabète de type 2 : faut-il adopter la rosiglitazone en première intention ? » appelle de notre part quelques commentaires :
    D’une façon générale, le point de vue qu’il y exprime est en fait peu différent de celui que nous avions développé dans notre analyse. Sous un titre malicieusement interrogatif nous avons en effet exposé les cinq raisons essentielles qui, selon nous, malgré la supériorité statistiquement significative de la rosiglitazone sur le critère principal de jugement retenu dans ADOPT (que l’on ne saurait scotomisé), ne devaient pas conduire à sa prescription en première intention. Nous avions en particulier « interprété » les données concernant la glycémie à la lumière des taux d’hémoglobine glyquée dans les 3 groupes qui révélaient des différences nettement moins importantes entre les 3 antidiabétiques oraux.
    Sur trois points de détail qui ne changent rien à la conclusion, nous ne pouvons cependant être d’accord avec certaines interprétations du Pr Halimi :
    • On ne peut, selon nous, écrire comme il le fait, que les « évènements cardiovasculaires n’ont guère de signification » puisque, au contraire, la différence entre le nombre d’évènements cardiovasculaires graves dans le groupe glyburide (26) et celui observé sous rosiglitazone ou metformine (respectivement 49 et 46) est significative (p < 0,05).
    Nous avions d’ailleurs relevé le caractère inattendu de « cet avantage » du sulfamide qui ne peut être passé sous silence, même s’il ne vient pas confirmer les résultats d’études antérieures.
    • Le fait que pour certains sous-groupes la différence entre rosiglitazone et metformine devienne non significative ne peut pas être considérée non plus, en toute rigueur statistique, comme « plaidant pour la metformine », car on sait bien qu’une diminution de la taille des groupes comparés conduit invariablement à la disparition du caractère significatif d’une différence.
    • Malgré une relecture attentive de l’article original, on ne voit pas en quoi il peut être considéré comme en faveur d’une bithérapie par association metformine-glitazone, cette éventualité n’ayant pas été testée dans l’étude.
    Pour finir, ce qui nous est reproché, semble-t-il, par Serge Halimi, est plus l’axe et le ton de notre article que sa conclusion.
    Notre objectif, en l’analysant, n’était pas d’infirmer ou de confirmer la validité des recommandations actuelles sur le traitement du diabète de type 2 en première intention, mais d’envisager l’hypothèse, qui était bien celle de cette étude, selon laquelle la rosiglitazone serait indiquée dans cette situation, ce qui a été rejeté par ce travail.
    Dans ce cadre, mettre en avant, comme nous l’avions fait les recommandations de l’HAS en nous demandant (très temporairement) si elles n’étaient pas devenues caduques à peine publiées était surtout une clause de style, destinée à soutenir l’attention du lecteur, voire à accroître l’impact du message.
    De même l’expression que nous avons utilisée sur les effets secondaires des 3 molécules en indiquant « qu’ils n’étaient nécessairement pas en faveur de la rosiglitazone » était, bien sûr une litote qui apparaît bien comme telle quand on lit attentivement le paragraphe suivant. Celle-ci a d’ailleurs été empruntée à l’empereur Hiro-Hito qui, lorsqu’il annonça la capitulation du Japon à ses sujets, déclara que « la situation avait évolué mais pas nécessairement en notre faveur », ce qui n’était pas, on en conviendra, un cri de victoire.
    Au-delà du diabète, l’un des problèmes posés par la réaction du Pr Halimi est en fait celui de l’exhaustivité de nos analyses, que certains trouvent au contraire trop longues. L’exercice est on le voit difficile puisqu’il nous faut être à la fois, ni trop long ni trop concis, toujours objectif mais critique si cela s’avère nécessaire, sans jamais être ni « tendre » ni sévère a priori.
    Pour finir, nous espérons que les qualificatifs « d’incomplet et d’un peu tronqué » de notre analyse, seront jugés immérités par nos lecteurs, surtout si on se réfère aux comptes-rendus qui ont pu paraître, ici ou là, dans la presse médicale sur ADOPT, et dont le ton était pour le moins plus laudatif que le nôtre.
    Dr Anastasia Roublev

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