Double bénéfice avec l’évolocumab en cas d’artériopathie oblitérante des membres inférieurs

L’anticorps monoclonal évolocumab (Repatha®) qui appartient à la classe pharmacologique des inhibiteurs de la PSCK9 (protein convertase subtilisine/ketine type 9) a fait parler de lui bien avant le dernier congrès de l’American College of Cardiology. C’est cependant à cette occasion qu’ont été présentés les résultats de la gigantesque étude contrôlée FOURIER (Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition in Subjects With Elevated Risk). Celle-ci a établi, qu’administré en complément d’une statine prescrite à doses intensives, l’évolocumab réduisait le risque d’évènements cardiovasculaires de 15 à 20 %, par rapport au groupe témoin, au terme de 48 semaines de traitement. En outre, dans les groupes traités par l’anti- PSCK9, les taux plasmatiques de LDL-cholestérol (LDL-C) étaient au plus bas, de l’ordre de 0,3 g/l en moyenne, des valeurs qui sont proches de celles observées chez … le nouveau-né.

Le profil clinique des 27 564 patients (dont 75 % d’hommes) inclus dans cette étude était particulier, puisque tous étaient atteints d’une maladie athéromateuse prouvée ou documentée, notamment avec antécédents d’infarctus du myocarde (IDM) ou d’accident vasculaire cérébral (AVC), mais aussi de maladie artérielle périphérique. Les résultats précédemment évoqués concernaient la cohorte considérée dans sa totalité. Une analyse complémentaire, publiée dans Circulation, s’est intéressée plus particulièrement aux 3 642 patients atteints d’une artériopathie oblitérante des membres inférieurs (AOMI ; 13,2 % de la cohorte), définie selon les critères suivants présents à l’état basal : (1) claudication intermittente des membres inférieurs ; (2) index bras/cheville au repos < 0,85 ; (3) antécédent d’angioplastie périphérique. Le principal critère de jugement combinait les ECV suivants : décès cardiovasculaire, IDM, AVC, hospitalisation pour angor instable ou revascularisation myocardique. Le critère secondaire n’associait que les trois premiers ECV précédents.

Un effet sur la morbimortalité cardiovasculaire mais aussi sur les complications périphériques de l’artérite

Une attention particulière a porté sur les évènements strictement vasculaires affectant les membres inférieurs et résultant de l’AOMI : ischémie aiguë, amputation majeure ou encore revascularisation périphérique effectuée dans l’urgence face à une ischémie aiguë critique. Sur les 3 642 participants inclus dans l’analyse finale, 1 505 étaient indemnes de tout antécédent d’AVC ou d’IDM. L’évolocumab a réduit significativement l’incidence des ECV du critère principal chez les patients atteints d’une AOMI (hazard ratio [HR] 0,79; intervalle de confiance à 95 % [IC], 0,66-0,94; p = 0,0098). Il en était de même en l’absence d’AOMI (HR 0,86; IC, 0,80-0,93; p = 0,0003 ; p d’interaction=0,40). Pour ce qui est du critère secondaire, les valeurs correspondantes des HRs ont été respectivement de 0,73 (0,59-0,91; p=0,0040) et de 0,81 (0,73-0,90; p<0,0001) (p d’interaction=0,41). Du fait de leur risque plus élevé, les patients atteints d’une AOMI ont bénéficié plus que les autres du traitement si l’on raisonne en valeur absolue (- 3,5 % versus -1,5 % en l’absence d’AOMI) pour le critère primaire, avec un résultat voisin pour le critère secondaire (- 3,5 vs – 1,4 %).

Enfin, le risque d’évènements majeurs concernant la circulation artérielle des membres inférieurs s’est avéré significativement moindre dans les groupes traités par l’évolocumab, soit un HR de 0,58 (IC, 0,38-0,88 ; p = 0,0093) qu’il existe ou non une AOMI cliniquement patente, avérée ou connue. Une relation significative a été constamment retrouvée entre la baisse des taux de LDL-C et le risque d’évènements vasculaires périphériques (p = 0,026 pour le coefficient bêta). Fait notable, cette relation s’est maintenue jusqu’à des valeurs du LDL-C < 10 mg/l.

Cette analyse complémentaire des données de l’étude FOURIER aboutit à des résultats du plus haut intérêt thérapeutique. Elle établit en effet que, chez les patients à haut risque cardiovasculaire du fait d’une AOMI, l’inhibition pharmacologique de la PSCK9 réduit significativement à la fois la morbimortalité cardiovasculaire et les complications périphériques de l’artérite. Il faut rappeler que les malades inclus dans l’essai FOURIER étaient tous à haut risque cardiovasculaire et que 70 % d’entre eux recevaient déjà une statine puissante à doses optimales et 5 % de l’ézétimibe en plus. L’inhibition de la PSCK9 ne doit être envisagée que dans cette situation clinique qui relève de la prévention secondaire ciblée, car le traitement en question a un coût élevé qui doit faire écho à une efficacité démontrée.

Dr Catherine Watkins

Référence
Bonaca MP et coll. : Low-Density Lipoprotein Cholesterol Lowering With Evolocumab and Outcomes in Patients With Peripheral Artery Disease: Insights From the FOURIER Trial (Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition in Subjects With Elevated Risk). Circulation. 2018; 137: 338-350.

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