Faut-il prescrire un inhibiteur de la cholinestérase dans les Alzheimer évolués ?

Cette question à dix milliards de dollars (étant donné ses implications économiques) est l'objet d'un débat passionné dans la communauté neurologique. La controverse rebondit cette semaine avec la publication dans le Lancet d'une étude sur ce thème, aboutissant à des conclusions positives, et d'un éditorial mettant résolument en cause l'intérêt d'un tel traitement.

L'essai clinique de Bengt Winblad et coll. avait pour objectif d'évaluer l'efficacité clinique d'un traitement par donépézil (un inhibiteur de la cholinestérase) chez des sujets institutionnalisés atteints de maladie d'Alzheimer (MA) sévère.

S'il a été démontré que les anti-cholinestérasiques en général et le donépézil en particulier pouvaient ralentir la progression des MA débutantes ou de gravité modérée, les résultats obtenus dans les formes les plus évoluées sont contradictoires.

Cette équipe suédoise a donc entrepris un essai randomisé en double aveugle comparant chez 248 patients institutionnalisés souffrant d'une MA grave (Mini Mental State Examination [MMSE] entre 1 et 10), un traitement par donépézil (5 mg/j durant un mois puis 10 mg/j pendant 5 mois) et un placebo.

Les résultats à 6 mois ont été jugés sur les modifications de divers tests d'évaluation de la MA adaptés aux formes évoluées (Severe Impaired Battery [SIB], MMSE, Modified Alzheimer's Disease Cooperative Study activities of daily living inventory for severe Alzheimer's disease [ADCS-ADL-severe]...).

74 % des sujets sous donézépil et 83 % des malades sous placebo ont achevé l'étude. Le traitement a été relativement bien toléré avec toutefois plus d'arrêts de la thérapeutique pour cause d'effets secondaires (9 % de diarrhée, 6 % d'hallucinations) dans le groupe traitement actif (n=20) que dans le groupe placebo (n=8).

Sur la plupart des paramètres étudiés, le donépézil a permis d'obtenir une amélioration plus nette ou une dégradation moins marquée des résultats des différents tests en fin d'étude. Ainsi le SIB s'est accru de 5,7 points de plus sous donépézil (p=0,008) et l'ADCS-ADL-severe a décru de 1,7 points de moins (p=0,03).

Les auteurs en concluent que le donépézil, dans ces circonstances, améliore les fonctions cognitives et préserve relativement les activités de la vie quotidienne et que sa prescription doit donc être envisagée systématiquement.

Tel n'est pas du tout l'avis de l'éditorialiste du Lancet. Pour David Hogan, gériatre canadien, outre des questions méthodologiques complexes, ce travail pose plusieurs problèmes.

Tout d'abord celui de l'importance clinique des améliorations observées par rapport au placebo chez des patients parvenus à ce stade de dépendance. Pour lui, les résultats obtenus, bien que statistiquement significatifs, ne sont pas cliniquement significatifs. Il en veut pour preuve que les promoteurs de l'étude eux-mêmes avaient prévu, avant le début de l'essai, que seules des différences supérieures à 7 points avec le SIB et à 3,5 points avec l'ADCS-ADL-severe seraient considérées comme d'importance clinique.

De plus, et c'est là un paradoxe de cette controverse, Hogan estime, en se fondant sur des études antérieures, que le donépézil prolonge la survie de patients, ce qui serait pour lui un désavantage majeur de ce traitement (en terme humain et économique). A l'inverse, pour les auteurs suédois qui répondent par avance à cet argument inhabituel, le donépézil n'améliore pas la survie des MA et peut donc être prescrit sans arrière pensée sur le risque d'un prolongement coûteux d'une fin de vie pénible.

On le voit donc la question est loin d'être résolue (si elle peut l'être sur des critères rationnels). On touche là aux limites de ce type de débat entre les partisans d'un traitement qui affirment que celui-ci peut être prescrit car il améliore les malades sans prolonger inutilement leur survie et ses adversaires qui confirment sa relative efficacité sur la symptomatologie mais lui reproche ce que l'on recherche, souvent sans succès, dans tous les essais cliniques, un effet sur la mortalité...

Dr Anastasia Roublev


Winblad B et coll. : « Donepezil in patients with severe Alzheimer's disease : double-blind, parallel-group, placebo-controlled study. » Lancet 2006 ; publication avancée en ligne [DOI :10.1016/S0140-6736(06)]. © Copyright 2006 http://www.jim.fr

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