Febuxostat : du nouveau dans le traitement de la goutte

La goutte est une maladie fréquente dont la prise en charge reste largement insuffisante. Moins de la moitié des patients reçoivent des conseils d’hygiène de vie ou un traitement hypo-uricémiant adapté. Les récentes recommandations de l’EULAR insistent pourtant sur l’importance d’un traitement curatif permettant le maintien du taux d’acide urique en dessous du point de saturation. Cependant, pour certains patients, l’arsenal thérapeutique dont nous disposons actuellement ne permet pas d’atteindre cet objectif pour des raisons de tolérance et/ou de comorbidités. Le développement de nouvelles molécules dans ce domaine représentait donc une véritable nécessité. D’où le succès rencontré par la présentation, dans le cadre de l’EULAR, du febuxostat, qui vient d’obtenir son autorisation européenne de mise sur le marché dans le traitement de l’hyperuricémie chronique symptomatique.

Le febuxostat (Adénuric), dérivé 2-arythiazolé, est un inhibiteur non purique de la xanthine oxydase, bloquant la production d’acide urique et n’agissant pas sur les autres enzymes du métabolisme des purines ou pyrimidines. Le febuxostat est principalement métabolisé par le foie (contrairement à l’allopurinol dont le catabolisme est surtout rénal).

Les données d’APEX et de FACT

Deux vastes études de phase III, d’une durée de 6 mois pour APEX (n= 1072) et d’un an pour FACT (n=760) ont permis de comparer le febuxostat (80 ou 120 mg/jour), à un placebo et à l’allopurinol (100 à 300 mg par jour). Les patients inclus étaient le plus souvent des hommes et avaient une maladie goutteuse qui évoluait depuis 12 ans en moyenne. A l’entrée, l’uricémie était en moyenne de 98,5 mg/l (0,59 mmol/l). Dans 40 % des cas, ce taux était supérieur à 100 mg/l (0,60 mmol/l).

Le febuxostat s’est avéré supérieur à l’allopurinol pour diminuer et maintenir le taux d’acide urique en dessous de 60 mg/l * à 6 mois (APEX) et à un an (FACT). 48 % et 65 % des patients sous febuxostat 80 mg et 120 mg respectivement ont atteint cet objectif lors des 3 derniers contrôles mensuels dans l’étude APEX versus 21 % dans le groupe allopurinol (p<0,001). Les chiffres correspondants dans l’étude FACT étaient respectivement de 53 % et 62 % versus 22 % (p<0,001).

Si l’on se réfère aux recommandations de la British Society of Rheumatology qui préconisent des taux d’acide urique < à 50 mg/l, le febuxostat reste significativement supérieur à l’allopurinol. 55 % des patients sous febuxostat 80 mg et 71% des patients sous 120 mg atteignent cet objectif versus 15 % sous allopurinol (p< 0,001).

Dans le sous-groupe de patients ayant une uricémie très élevée (>100 mg/l), le febuxostat s’avère également significativement supérieur à l’allopurinol. Il en était de même chez les patients en insuffisance rénale légère à modéré sans que la fonction rénale ne soit modifiée sous febuxostat.

Au total, l’expérience de ces études avec le febuxostat représente plus de 2 500 patient/années. Les événements liés au traitement ont été généralement de sévérité légère ou modérée. Comparativement au groupe allopurinol, il a été observé une incidence plus élevée des événements cardiovasculaires rapportés par les investigateurs dans le groupe febuxostat au cours des études pivots de phase III et des études d'extension à long terme bien qu'aucune différence statistiquement significative n'ait été observée et qu'aucune relation de cause à effet n'ait été établie avec le febuxostat. Chez ces patients, les facteurs de risque identifiés ont été des antécédents d'athérosclérose et/ou d'infarctus du myocarde ou d'insuffisance cardiaque congestive.

EXCEL à 24 mois

Au cours de l’étude d’extension des essais FACT et APEX en ouvert (EXCEL), les patients ont été randomisés en 3 groupes de traitement (EXCEL) : febuxostat 80 mg (n=731) ; febuxostat 120 mg (n=405) et allopurinol 100 ou 300 mg (n=162) selon la fonction rénale. Pendant les six premiers mois, le traitement pouvait être ajusté ou « switché » si l’uricémie restait supérieure à 60 mg/l. 57 % des patients sous allopurinol contre seulement 18 % et 8 % des patients sous febuxostat 80 mg et 120 mg ont ainsi du changer de médicament. Là encore, on a pu constater clairement que le maintien d’une uricémie inférieure à 60 mg/l permet de diminuer considérablement l’incidence des crises de goutte au 16ème et 24ème mois : moins de 3 % des patients avec de tels taux ont nécessité un traitement. Et, 54 % des patients ont vu diminuer puis disparaître leurs tophus à deux ans.

Febuxostat en pratique

Au total, le febuxostat représente une nouvelle option  thérapeutique dans le traitement de l’hyperuricémie symptomatique, pathologie pour laquelle les produits disponibles sur le marché datent de plus de 40 ans. Fait important, aucun ajustement posologique n’est nécessaire avec le febuxostat en cas d’insuffisance rénale légère à modéré, contrairement à l’allopurinol. Il en est de même en cas de prise concomitante de colchicine, d’indométacine, de naproxène, d’hydrochlorothiazide, de desipramine ou de warfarine.

Cependant, au vu des résultats présentés précédemment, cette molécule n’est pas recommandée chez les patients ayant des antécédents de maladie coronarienne, d’infarctus du myocarde ou d’insuffisance cardiaque. Un bilan hépatique doit être pratiqué avant traitement puis régulièrement en fonction de la surveillance clinique. Des précautions sont nécessaires en cas d’altération de la fonction thyroïdienne.

La dose recommandée est de 80 mg une fois par jour par voie orale pendant ou en dehors des repas. Si l’uricémie reste supérieure à 60 mg/l après 2 à 4 semaines de traitement, il est légitime d’augmenter les doses à 120 mg/jour. L’action de ce produit est suffisamment rapide pour permettre un nouveau dosage après 2 semaines de traitement. L’objectif thérapeutique est de diminuer et de maintenir l’uricémie au-dessous de 60 mg/l*. Un traitement prophylactique des crises de goutte est recommandé pendant au moins 6 mois après l’initiation du traitement par febuxostat.

Dr Isabelle Birden

Références
Edwards NL : Febuxostat : a new treatment for hyperuricaemia in gout. Dans le cadre du symposium Ipsen : “can we make gout crystal clear?” EULAR 2008 (Paris) : 11-14 juin 2008.
*valeur cible recommandée par l’EULAR

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