Géfitinib : des résultats décevants dans le cancer du poumon non à petites cellules

Le pronostic du cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) non opérable reste très péjoratif malgré tous les essais de chimiothérapie entrepris ces dernières années. Ainsi, par exemple, avec le docétaxel, la survie médiane oscille entre 5,7 et 7,5 mois alors qu'elle est de 4,6 à 5,6 mois sans chimiothérapie.

Ces échecs répétés ont conduit à se tourner vers des thérapeutiques fondées sur d'autres concepts et en particulier sur l'inhibition de l'EGFR (Epidermal-Growth-Factor-Receptor). Le récepteur du facteur de croissance épidermique est en effet très souvent sur-exprimé dans les CPNPC et ce facteur intervient dans la prolifération cellulaire, l'angiogénèse tumorale et la capacité métastatique. Deux produits sont actuellement expérimentés dans cette indication, l'erlotinib, qui a permis d'obtenir un bénéfice (modeste mais significatif) en terme de durée de survie dans une étude récente de phase III (BR21) et le géfitinib qui dans deux essais de phase II a entraîné une réponse tumorale objective dans 12 à 18 % des cas chez des patients souffrant de CPNPC résistants à la chimiothérapie.

Sur ces bases, et à la demande de la Food and Drug Admistration américaine, un essai multicentrique international de phase III a été entrepris dans 210 centres répartis dans 28 pays du monde (ISEL pour Idressa Survival Evaluation in Lung Cancer)

1692 patients souffrants d'un CPNPC réfractaires ou intolérants à leur dernier protocole de chimiothérapie (ayant reçu dans l'immense majorité des cas sans succès une à deux cures de chimiothérapie), ont été randomisés en double aveugle en un groupe de 1129 sujets destinés à recevoir 250 mg de géfitinib par jour et un groupe de 563 malades assignés à un placebo.

La tolérance du produit a été jugée bonne comme dans les études précédentes.

Sur le critère principal de jugement, la survie, les résultats globaux sont décevants. Après 7,2 mois de suivi médian, la survie médiane était de 5,6 mois dans la groupe géfitinib contre 5,1 mois dans le groupe placebo (p=0,089, non significatif [NS]). Toutefois sur certains sous groupe de patients, le géfitinib a permis d'obtenir des résultats modestes mais significatifs en terme de survie : les non fumeurs avec une survie médiane de 8,9 mois contre 6,1 mois sous placebo (p=0,012) et les patients asiatiques (médiane de survie 9,5 mois contre 5,5 mois sous placebo ; p=0,01).

Plusieurs explications sont envisagées par les auteurs pour rendre compte de ces résultats négatifs ou modestes contrastant avec ceux des premiers essais et ceux de l'étude de phase III BR21 avec l'erlotinib. Il semble d'une part que les malades recrutés pour ISEL avaient en moyenne une tumeur plus évoluée que ceux de l'étude BR21. D'autre part, et peut-être surtout, l'hétérogénéité des résultats plaide en faveur d'une réceptivité différente des sujets à l'inhibition de EGFR. Il est ainsi possible que le produit doive être réservé à certains sous groupes de patients, les non fumeurs et les asiatiques mais aussi peut-être les sujets porteurs de certains variants génétiques du domaine de EGFR tyrosine kinase (dont la fréquence est d'ailleurs élevée chez les asiatiques et les non fumeurs atteints de CPNPC).

On attend avec impatience les résultats de travaux actuellement en cours dans le monde sur ce thème pour pouvoir mieux préciser les indications des inhibiteurs de EGFR après échecs des chimiothérapies mais peut-être aussi à un stade plus précoce en association avec elles.

Dr Céline Dupin


Thatcher N et coll. : "Gefitinib plus best supportive care in previously treated patients with refractory advanced non-small-cell lung cancer : results from a randomised, placebo-controlled, multicentre study (Idressa Survival Evaluation in Lung Cancer)." Lancet 2005; 366: 1527-37. © Copyright 2005 http://www.jim.fr

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