Hypercholestérolémie : encore bien des mystères !

L’histoire est simple à raconter. Mais les conclusions qu’il faut en tirer ne le sont pas. 

ENHANCE (pour Ezetimibe and Simvastatin in Hypercholesterolemia Enhances Atherosclerosis Regression) était basée sur quelques constatations solides :

- La progression de l’athérosclérose est corrélée au taux de LDL-cholestérol (LDL-C).
- Les traitements qui abaissent significativement le LDL-C ont, jusqu’ici, démontré qu’ils diminuaient le risque d’événements cardiovasculaires.
- L’ezetimibe, qui est le premier inhibiteur spécifique de l’absorption intestinale du cholestérol, a prouvé dans de multiples études qu’il diminuait de près de 20 % le taux de LDL-C qu’il soit pris seul ou en association avec une statine.

Il était donc tout naturel de tenter de confirmer que cet abaissement du taux de LDL-C se traduisait bien en avantages cliniques.

Pour le vérifier, John Kastelein et coll. ont donc entrepris une vaste étude multicentrique randomisée en double aveugle (1). Sept cent vingt patients atteints d’hypercholestérolémie familiale (HF) avec des taux de LDL-C spontanés supérieurs à 2,10 g/l ont été assignés au hasard à un traitement par 80 mg de simvastatine/j (la posologie maximale autorisée) et à une association de la même dose de cette statine et de 10 mg d’ezetimibe/j.

Le critère principal de jugement était la modification après 2 ans de traitement de l’épaisseur intima-média carotidienne (EIM). L’EIM a été choisie car il s’agit d’un marqueur indirect de la progression de l’athérosclérose très utilisé aujourd’hui dans des essais cliniques dont la taille ou la durée ne permettent pas de retenir la morbi-mortalité comme critère de jugement.

Une baisse de 16,5 % du LDL mais pas de diminution de l’EIM

Sur le plan biologique, les résultats ont été en concordance avec les études précédentes : sous simvastatine seule le LDL-C s’est établi en fin d’étude à 1,92 +/- 0,6 g/L alors que sous l’association statine-ezetimibe il s’est abaissé à 1,41 +/- 0,52 g/L soit une différence intergroupe de 16,5 % (p<0,01). L’ezetimibe a également confirmé son excellente tolérance avec une fréquence d’effets secondaires similaires dans les deux groupes. 

La surprise est venue de l’impact des deux traitements sur l’EIM. En effet, contre toute attente, aucune différence significative n’a été constatée entre les deux groupes avec une différence par rapport à l’état basal de 0,0058 +/- 0,0037 mm sous simvastatine seule et de 0,0111 +/- 0,0038 mm sous l’association (p=0,29). Aucune différence n’a non plus été notée sur les critères secondaires de jugement (pourcentage de patients ayant bénéficié d’une diminution de l’EIM, nombre de sujets ayant de nouvelles plaques d’athérome carotidien etc).

Pourquoi la baisse du LDL n’a-t-elle pas eu d’effets sur l’EIM ?

Tenter d’expliquer ces résultats négatifs est un exercice délicat auquel se sont livrés les promoteurs de l’étude et l’éditorialiste du New England Journal of Medicine (2). 

Plusieurs hypothèses peuvent être envisagées. Nous ne pouvons ici que les esquisser.

1) L’EIM n’est peut-être pas un aussi bon marqueur indirect de la progression de l’athérosclérose qu’on le pensait tout au moins sur une durée aussi réduite (2 ans).
2) Les patients d’ENHANCE qui avaient en moyenne 45 à 46 ans avaient pour environ 80 % d’entre eux reçu auparavant des traitements prolongés par statines. Or ceci peut avoir contribué à stabiliser les plaques d’athérome et à rendre une éventuelle différence entre les deux traitements plus difficile à mettre en évidence.
3) Les taux de HDL-C et de triglycérides (peu modifiés par l’ezetimibe) pourraient avoir une influence plus importante qu’on ne l’estime habituellement sur la progression de la maladie.
4) L’hypothèse la moins favorable serait que la manière d’atteindre une baisse du taux de LDL-C soit tout aussi importante que les chiffres obtenus. En d’autres termes, les effets « pléiotropes » des statines, dont l’ezetimibe pourrait être dépourvu, joueraient un rôle essentiel dans la protection cardiovasculaire conférée par les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase. Si cette hypothèse était exacte l’important ne serait pas de savoir de combien un traitement baisse le LDL-C mais comment il y parvient !

Trancher formellement entre ces différentes explications paraît impossible dans l’état actuel des connaissances.

Seuls les résultats des études comparatives d’intervention ayant des critères de jugement cliniques actuellement en cours, comme IMPROVE-IT, permettront d’éclairer ce débat de façon définitive. Ils seront disponibles en 2011.

D’ici là il faudra toujours garder en mémoire que la « logique » n’est pas toujours opérationnelle en médecine. Et tout particulièrement en matière de dyslipidémie.

Dr Anastasia Roublev

Références
1) Kastelein J et coll. : Simvastatin with or without ezetimibe in familial hypercholesterolemia. N Engl J Med 2008; 358: 1431-43.

2) Brown B et coll. Does ENHANCE diminish confidence in lowering LDL or in ezetimibe. N Engl J Med 2008; 358: 1504-07.

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