Hypercholestérolémie familiale : la place des inhibiteurs de PCSK9 se précise !

L’hypercholestérolémie familiale hétérozygote touche plus d’une personne sur 500 enFrance. Malgré l’utilisation des hypolipémiants actuels, de nombreux patients ont des taux de LDL-Cholestérol (LDL-C) au-dessus des valeurs souhaitables.

Les inhibiteurs de PCSK9 (« anti-PCSK9 ») sont une famille de molécules en plein développement. En bloquant l’effet de PCSK9, une protéine qui favorise la dégradation du récepteur aux LDL, les anti-PCSK9 réduisent de façon conséquente les taux plasmatiques de LDL-C.

Après les études de phase 1 et de phase 2, l’évolocumab, l’anti-PCSK9 développé par le laboratoire AMGEN, est actuellement testé en phase 3. L’essai clinique randomisé et réalisé en aveugle RUTHERFORD-2 s’est intéressé à l’efficacité de l’évolocumab chez des patients atteints d’hypercholestérolémie familiale (n = 311, 58 % d’hommes, moyenne  d’âge : 51 ans) et dont le taux de LDL-C restait au-delà de 1 g/l (taux moyen initial de LDL-C dans l’étude : 1,55 g/l). Ces volontaires étaient déjà sous statine, éventuellement associée à un autre hypolipémiant, à l’exception d’un fibrate. L’évolocumab était administré en injection, soit mensuellement à la dose 420 mg, soit de façon bimensuelle à la posologie de 120 mg.  Deux sous-groupes de sujets témoins (administration d’un placébo) ont été constitués face aux deux sous-groupes de sujets traités.

Effets favorables sur le LDL-C et sur les autres paramètres lipidiques 

La baisse du LDL-C attribuable à l’évolocumab, au bout de 12 semaines, de traitement était de 59 % (-60 % si l’on considère la baisse moyenne entre 10 et 12 semaines). Les résultats étaient voisins quelle que soit la fréquence des injections (420 mg une fois par mois, ou 120 mg toutes les deux semaines).  La réduction du LDL-C était observée dès le premier bilan (à deux semaines de la première injection) et elle restait constante au cours de l’étude. Il n’a pas été trouvé de facteurs prédictifs d’efficacité du médicament : elle était similaire quels que soient l’âge, le sexe, l’IMC et le niveau de LDL-C au départ.

Par ailleurs, les effets de l’évolocumab sur les autres paramètres lipidiques sont favorables (baisse des triglycérides, de l’apoprotéine B, hausse discrète du HDL-C).

Les auteurs ont mis en évidence les anomalies génétiques responsables de l’hypercholestérolémie chez 80 % des volontaires. Ils montrent en outre que le type de mutation n’influe pas sur l’efficacité du traitement chez les sujets hétérozygotes et que l’anti-PCK9 est actif chez les sujets homozygotes composites (deux mutations sur des gènes différents).

Les effets secondaires sont relativement rares, dominés par des rhinopharyngites (9 % des sujets sous évolocumab, 5 % sous placebo) et des symptômes musculaires (5 % sous traitement, 1 % sous placebo). La fréquence et l’ampleur de ces effets secondaires devront bien entendu être réévalués dans des populations plus larges et lors de suivi prolongés.

La place de ces molécules chez les patients atteints d’hypercholestérolémie hétérozygote non contrôlée est de plus en plus claire. Ce qui l’est moins, c’est le rôle qu’elles peuvent avoir chez des sujets ayant déjà un LDL-C  en dessous de 1 g/l sous statine. Effondrer le LDL-C avec un anti-PCSK9 est-il utile pour prévenir les maladies cardiovasculaires ? Personne ne peut répondre à cette question pour le moment. On doit encore attendre les résultats des essais cliniques évaluant la morbi-mortalité. Patience, donc…jusqu’en 2018 selon les dernières prévisions.

Dr Boris Hansel

Référence
Raal FJ, Stein EA, Dufour R et coll. : PCSK9 inhibition with evolocumab (AMG 145) in heterozygous familial hypercholesterolaemia (RUTHERFORD-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2014; publication avancée en ligne le 1er octobre.pii: S0140-6736(14)61399-4. doi: 10.1016/S0140-6736(14)61399-4.

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