Infarctus avec sus décalage de ST : comment choisir le traitement antiagrégant ?

Il y a un an et demi, les résultats globaux de l’étude TRITON-TIMI 38 étaient publiés dans le New England Journal of Medicine et nous en faisions l’analyse sur le Jim (1).

En résumé, 13 608 patients souffrant d’un syndrome coronarien aigu (SCA) et devant bénéficier d’une revascularisation per cutanée (RPC) recevant tous de l’aspirine à la dose de 75 à 162 mg/jour avaient été randomisés entre une association à l’antiagrégant plaquettaire de référence le clopidogrel (dose de charge de 300 mg/j puis 75 mg/j) ou une association à une nouvelle thienopyridine, le prasugrel (dose de charge de 60 mg puis 10 mg/j). Le critère principal de jugement était la survenue, au cours d’un suivi médian de 14,5 mois, d’un des événements défavorables inclus dans un indice composite regroupant décès de cause cardiovasculaire, infarctus du myocarde (IDM) non létal et accident vasculaire cérébral (AVC) non mortel.   

Sur ce critère, les résultats globaux de TRITON-TIMI 38 étaient en faveur du prasugrel puisque 12,1 % des patients du groupe clopidogrel ont présenté un des événements défavorables de l’indice composite contre 9,9 % dans le groupe prasugrel (p<0,001). Cependant plusieurs éléments avaient conduit à l’époque l’éditorialiste du New England Journal of Medicine et le Jim à nuancer cette conclusion. D’une part, le bénéfice conféré par le prasugrel en terme d’événements ischémiques n’était constaté que durant les 30 premiers jours (5,7 % d’événements défavorables contre 7,4 % sous clopidogrel) alors que l’incidence des événements étaient équivalente du 30ème jour à la fin de l’étude. D’autre part la fréquence des accidents hémorragiques majeurs et menaçant le pronostic vital était significativement plus élevée sous prasugrel (2,4 % contre 1,8 % en valeur absolue soit une augmentation du risque de 32 % ; p=0,03). Enfin, pour certains sous groupes de patients, la nouvelle thienopyridine ne présente aucun avantage sur le clopidogrel (sujets de plus de 75 ans ou de moins de 60 kg) ou même a un rapport bénéfice risque défavorable (patients ayant des antécédents d’AVC).

Plus de 3 500 infarctus suivis 15 mois

Aujourd’hui les promoteurs de TRITON-TIMI 38 publient dans le Lancet les résultats de l’étude pour un sous groupe déterminé a priori, les patients présentant un IDM avec sus-décalage du segment ST (IDMST+), soit 3 534 malades (2). Ici encore les données ne sont pas simples à analyser.

Sur le critère de jugement principal (défini comme vu plus haut), le prasugrel s’est révélé plus efficace que le clopidogrel dans la prévention des complications ischémiques graves avec à 15 mois 10 % d’événements défavorables contre 12,4 % (HR=0,79 avec un intervalle de confiance à 95 % [IC95] entre 0,65 et 0,97 ; p=0,0221). Cependant il faut remarquer que, comme dans TRITON dans son ensemble, cette meilleure efficacité n’a été constatée, en fait, que dans les 30 premiers jours. En effet si durant cette période la fréquence des événements défavorables a bien diminué de manière significative sous prasugrel (6,5 % contre 9,5 % sous clopidogrel ; p=0,0017), il n’en a pas été de même entre le 30ème jour et le 15ème mois (3,5 % contre 2,9 % sous clopidogrel ; NS). De plus, sans que l’on puisse en tirer des conclusions formelles, il faut peut-être souligner que ce bénéfice observé avec le prasugrel durant les 30 premiers jours n’a été significatif que chez les malades ayant eu une RCP secondaire (enrôlés entre la 12ème heure et le 14ème jour) et non chez les patients ayant bénéficié d’une RCP primaire (enrôlés avant la 12ème heure). 

En terme de tolérance si l’on excepte les hémorragies survenant après un pontage aorto-coronarien, la différence de fréquence des saignements majeurs entre les deux groupes n’a pas atteint le seuil de significativité statistique (34 événements  sous clopidogrel contre 38 sous prasugrel ; p=0,6451). En revanche la fréquence des hémorragies (majeures ou mineures) après pontage a été significativement accrue sous prasugrel (14/64 contre 3/73 sous clopidogrel ; HR : 6,53  [IC95 entre 1,78 et 23,94] ; p=0,0032).

On peut donc conclure, que comme dans TRITON dans son ensemble, aux posologies testées, le prasugrel s’est révélé plus efficace que le clopidogrel pour prévenir des événements ischémiques après IDMST+ traités par RPC, durant le premier mois, sans bénéfice démontré après le 30ème jour. L’absence d’augmentation significative du risque hémorragique (en dehors des suites de pontage) dans cette sous-étude alors que ce sur-risque avait été mis en évidence dans TRITON dans son ensemble doit quant à elle sans doute être mise au compte de la diminution de la puissance statistique de l’étude.

Des différences pharmacologiques

Ces résultats s’expliquent très probablement par des motifs pharmacologiques. Aux doses prescrites dans TRITON, le prasugrel a une action antiagrégante plaquettaire plus rapide, plus constante et plus puissante que le clopidogrel, ce qui implique à la fois une plus grande efficacité anti-ischémique à la période où les événements coronariens sont les plus fréquents (le premier mois du post-infarctus) et un risque hémorragique plus élevé.

La dose de charge du clopidogrel n’était pas optimale

Il reste difficile de tirer des conclusions pratiques de TRITON dans son ensemble ou de cette sous-étude pour plusieurs raisons.
1) Le protocole choisi pour TRITON a retenu comme posologie pour le clopidogrel une dose de charge de 300 mg. Or depuis la conception de TRITON, les études conduites avec le clopidogrel ont amené à recommander dans la majorité des cas une posologie de 600 mg si une RPC est envisagée (3). Il paraît donc difficile d’affirmer que les résultats de TRITON auraient été identiques avec une dose de charge de 600 mg de clopidogrel.

2) L’étude de sous groupes post-hoc (même si elle n’a pas la même valeur que celle de sous groupes pré-déterminés) permettra peut-être d’orienter le clinicien dans ses choix. Il semble que pour les sujets âgés de plus de 75 ans, de moins de 60 kg ou ayant des antécédents d’AVC, la substitution du clopidogrel par le prasugrel n’ait pas d’intérêt et soit même déconseillé dans le dernier cas. De même si l’on distingue les IDM en fonction de leur localisation, comme l’ont fait les promoteurs de l’étude TRITON IDMST+, le bénéfice tiré du prasugrel est significatif pour les IDM antérieurs (9,8 % d’événements défavorables à 15 mois avec le prasugrel contre 16,3 % avec le clopidogrel [p=0,0003]) mais ne l’est pas pour les autres localisations (10,1 % d’événements défavorables avec le prasugrel contre 9,9 % avec le clopidogrel ; NS).

Faire la balance entre risque ischémique et hémorragique

En attendant de nouvelles études comparatives, il est possible que le choix entre les deux molécules soit dicté en pratique clinique par une évaluation simultanée des risques hémorragique et ischémique. La balance se ferait plutôt vers le clopidogrel lorsque le risque hémorragique est élevé et le risque ischémique relativement faible (par exemple sujets âgés ou infarctus non antérieurs) et vers le prasugrel lorsque le risque ischémique est majeur (infarctus antérieur par exemple) et le risque hémorragique faible (sujets jeunes et de poids normal).

Une stratégie alternative évoquée par l’éditorialiste du Lancet consisterait à choisir le prasugrel (en dehors de ses contre-indications) durant les 30 premiers jours, période où le risque ischémique est le plus élevé et après le premier mois le clopidogrel (ou des doses plus faibles de prasugrel) car le risque ischémique y est plus faible et les complications hémorragiques du prasugrel à pleine dose plus fréquentes (4).  Toutefois un tel changement de posologie ou de médicament en cours de traitement ne peut être recommandé pour l’instant en l’absence de toute étude.

Dr Laurence Terrasse

Références
1) Wiviott S et coll. : Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2007; 357: 2001-15.
2) Montalescot G et coll. : Prasugrel compared with clopidogrel in patients undergoing perutaneous coronary intervention for ST-elevation myocardial infarction (TRITON-TIMI 38): double-blind, randomised controlled trial. Lancet 2009; 373: 723-731.
3) Management of acute myocardial infarction in patients presenting with persistent ST-segment elevation. European Heart Journal 2008; 29: 2909-2945.
4) Stone G : Ischaemia versus bleeding : the art of clinical decision-making. Lancet 2009; 373: 695-96.

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