Inhibiteurs du SGLT2 dans le diabète de type 2 : quelle efficacité en prévention primaire et secondaire ?

Le SGLT2 ou « sodium-glucose cotransporter-2 » est une protéine chargée de la réabsorption du glucose par le tubule contourné proximal. Son inhibition pharmacologique permet de réduire la glycémie et ce mécanisme d’action est à l’origine d’une nouvelle classe thérapeutique, celle des iSGLT2, qui a suscité un vif intérêt en diabétologie comme en cardiologie. En effet, plusieurs essais randomisés de grande envergure ont montré que ces médicaments étaient à même de réduire la fréquence des évènements cardiovasculaires (ECV) chez les patients atteints d’un diabète de type 2. Le bénéfice cardiovasculaire semble plus important en cas de maladie cardiovasculaire athéromateuse (MCVA) établie, indépendamment du contrôle glycémique. Les recommandations tant européennes qu’étatsuniennes tiennent compte de cette nuance en réservant les iSGLT2 à la prévention secondaire en cas de diabète de type 2. Cependant, le bénéfice dans le cadre de la prévention primaire chez les patients diabétiques qui cumulent les facteurs de risque cardiovasculaire sans maladie athéromateuse déclarée mérite d’être évalué avec plus de précision car, sur ce point, c’est l’incertitude qui domine, en raison d’effectifs plus faibles et d’évènements critiques moins fréquents.

Une méta-analyse actualisée et exhaustive

D’où l’intérêt d’une revue systématique actualisée de la littérature internationale qui a conduit à une méta-analyse exhaustive incluant, notamment les résultats de l’essai DECLARE-TIMI 58. Seuls ont été inclus les essais randomisés menés contre placebo (publiés avant le 24 septembre 2018) dont l’objectif était d’évaluer le bénéfice cardiovasculaire des iSGLT2 au cours du diabète de type 2. Au total, l’analyse a porté sur les données issues de 34 322 patients inclus dans trois grands essais randomisés. Dans 60,2 % des cas, il existait une MCVA déclarée lors de l’inclusion. Au cours du suivi, ont été dénombrés : (1) 3 342 ECV majeurs ; (2) 2 028  décès d’origine cardiovasculaire ou hospitalisations liées à une insuffisance cardiaque ; (3) 766 évènements imputables au rein, notamment la progression ou  l’installation d’une insuffisance rénale chronique, à titre d’exemples.

Les iSGLT2 ont réduit significativement la fréquence des ECV majeurs de 11 %, le hazard ratio (HR) correspondant étant en effet de 0,89 (intervalle de confiance 95 % [IC95] de 0,83 à 0,96 ; p = 0,0014). Ce bénéfice n’a cependant été observé que chez les patients atteints d’une MCVA établie. Par ailleurs, si l’on affine l’analyse, ces médicaments ont diminué la mortalité cardiovasculaire et le risque d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque de 23 % (HR = 0,77 ; IC95 de 0,71–0,84 ; p < 0,0001) et, dans ce cas de figure, le bénéfice s’est avéré indépendant des antécédents cardiovasculaires. Les iSGLT2 ont également réduit le risque de progression rénale de 45 % (HR = 0,55 ; IC95 de 0,48 à 0,64 ; p < 0,0001), là aussi, qu’il y ait ou non à l’état basal, une MCVA établie. L’amplitude du bénéfice cardiovasculaire et rénal a cependant été en partie corrélée à la fonction rénale basale. Ainsi, c’est en cas d’atteinte rénale plus sévère qu’ont été mises en évidence : (1) une diminution plus significative du nombre des hospitalisations imputables à une insuffisance cardiaque (interaction : p = 0,0073) ; (2) une réduction plus marquée du risque de progression d’une insuffisance rénale (interaction : p = 0,0258).

De cette méta-analyse exhaustive et actualisée, il ressort que le bénéfice cardiovasculaire des iSGLT2 est in fine modéré, si l’on ne prend en compte que les ECV majeurs et, sur ce point, c’est uniquement en prévention secondaire qu’ils sont a priori efficaces. Cependant, si l’on élargit les critères d’efficacité, les iSGLT2 apportent d’autres bénéfices apparemment plus robustes, pour ce qui est notamment des hospitalisations liées à une insuffisance cardiaque ou de la progression d’une insuffisance rénale. En effet, ces bénéfices sont indépendants des antécédents cardiovasculaires, notamment en termes de MCVA. En d’autres termes, la prescription des iSGLT2 pourrait être envisagée chez un patient atteint d’un diabète de type 2 dans le cadre d’une stratégie thérapeutique qui relève de la prévention primaire ou secondaire.

Dr Philippe Tellier

Références
Zelniker TA et coll. : SGLT2 inhibitors for primary and secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet 2018. Publication avancée en ligne.
American Heart Association’s Scientific Sessions 2018 (Chicago, Etats-Unis) : 10 - 12 novembre 2018.

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