Interleukine-2 dans l’infection à HIV : fin de partie ?

A partir du milieu des années 90, à une époque où les multithérapies anti-rétrovirales prenaient leur essor, plusieurs essais cliniques contrôlés avaient montré que l’interleukine-2 recombinante (IL-2) permettait d’obtenir une augmentation significative et durable du taux de lymphocytes T CD4+. Cet effet paraissait lié à un accroissement de la durée de vie des cellules CD4+ avec des demi-vies pouvant dépasser 3 ans. 

Mais la question qui restait en suspens était de savoir si cette amélioration d’un critère biologique, le taux de CD4+, se traduirait bien par un avantage clinique. Le problème était d’autant plus important que l’interleukine-2 n’est pas dénuée de toxicité et que son prix accroîtrait sensiblement le coût du traitement.

Deux études au long cours ont donc été entreprises au tournant de ce siècle pour trancher la question. Leurs résultats sont publiés aujourd’hui dans le New England Journal of Medicine.

Près de 6 000 patients suivis plus de 7 ans

Très schématiquement, les deux études randomisées ont comparé, en ouvert, un traitement par IL-2 associée à une multithérapie antirétrovirale à la multithérapie seule. Dans les deux essais l’IL-2 était administrée par voie sous cutanée par cycles de 5 jours espacés de 8 semaines. Dans l’étude SILCAAT, les patients avaient entre 50 et 299 CD4+ à l’admission et devaient recevoir 6 cycles d’IL-2 à la dose de 4,5 millions d’unités deux fois par jour. Dans l’essai ESPRIT, les patients avaient plus de 300 CD4+ et devaient recevoir 3 cycles d’IL-2 à la dose de 7,5 millions d’unités deux fois par jour. Des cycles additionnels étaient prévus pour maintenir le taux de CD4+ à un niveau prédéfini.

Le critère principal de jugement était dans les deux cas la survenue d’un décès ou d’une infection opportuniste.

Au total, 1 695 patients ont été inclus dans SILCAAT et 4 111 dans ESPRIT. Ils ont été suivis pendant des durées médianes respectives de 7,6 et 7 ans (soit au total 19 700 patients-années).

Plus de CD4+ mais autant de décès et d’infections opportunistes

Ces deux essais ont bien confirmé l’effet de l’IL-2 sur le taux de CD4+ avec en moyenne 53 CD4+ par mm3 de plus dans le groupe IL-2 dans SILCAAT et 159 dans ESPRIT. Dans les deux études, la différence entre les deux groupes de traitement était la plus nette la première année et s’estompait à mesure que le pourcentage de patients toujours sous interleukine diminuait.

Le fait essentiel est que ces deux études n’ont pas mis en évidence d’avantage clinique lié à cet effet biologique. Ainsi le risque de survenue d’un décès ou d’une infection opportuniste est apparu similaire dans les groupes IL-2 et anti-rétroviraux seuls. Dans SILCAAT, 110 patients du groupe IL-2 et 119 malades du groupe antirétroviraux seuls ont présenté l’un des événements défavorables du critère de jugement principal (p=0,47 ; NS). Dans ESPRIT la différence était également non significative (159 contre 165 ; p=0,55 ; NS). La mortalité a également été équivalente dans les deux groupes. 

En revanche, les effets secondaires de grade 4 attribuables aux traitements ont été plus fréquents dans les groupes IL-2, de façon significative dans ESPRIT (p=0,003) et non significative dans SILCAAT (p=0,35).

Pourquoi la clinique n’a pas suivi ?

Au total, il semble que l’adjonction d’IL-2 au traitement ne confère aucun bénéfice clinique important. Les causes de cette dissociation entre effet clinique et biologique ne sont pas pleinement élucidées. L’hypothèse la plus simple est que l’augmentation des CD4+ constatée n’a pas de conséquences immunologiques favorables, les cellules supplémentaires n’ayant pas nécessairement la même valeur fonctionnelle que les autres. Une autre hypothèse ferait intervenir un effet défavorable de l’IL-2 qui viendrait contrebalancer l’action bénéfique de l’augmentation des CD4+.

Quoi qu’il en soit, l’IL-2 ne semble pas devoir être indiquée dans ces circonstances cliniques en association aux antirétroviraux.

De façon plus générale, ces deux études de longue haleine permettent de souligner une fois de plus les limites de tout essai dont les résultats ne sont évalués que sur un critère de substitution.

Dr Anastasia Roublev

Référence
The INSIGHT-ESPRIT Study Groupe and SILCAAT Scientific Committe. : Interleukin-2 therapy in patients with HIV infection. N Engl J Med 2009; 361: 1548-59.

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