La protéine C activée (DrotAA) inefficace dans les sepsis à « faible » risque

En 2001, à la suite de la publication dans le New England Journal of Medicine de l'étude PROWESS, les autorités sanitaires de plusieurs pays (dont les Etats-Unis et la France) ont approuvé l'utilisation de la protéine C activée chez les malades présentant un sepsis grave avec haut risque de mortalité. Chez ces patients ayant un score APACHE II (pour Acute Physiology and Chronic Health Evaluation) supérieur ou égal à 25 ou une défaillance multi-organique associé au sepsis, la protéine C activée recombinante (drotrécogine alpha activée ou DrotAA [Xigris]) avait permis en effet de diminuer la mortalité à 28 jours de 30,8 % à 24,7 %.

Rappelons que la protéine C endogène (dont l'acticité est perturbée lors des sepsis) inhibe la thrombose et l'inflammation et stimule la fibrinolyse ce qui explique l'intérêt potentiel de cette molécule dans cette indication.

A la demande de la FDA américaine, une nouvelle étude multicentrique a été initiée pour préciser les indications éventuelles de la DrotAA dans les sepsis de moindre gravité.
2640 patients ont été inclus dans cet essai par 516 centres de 34 pays différents. Tous les malades présentaient un sepsis grave avec cependant un score APACHE II inférieur à 25 ou une défaillance d'un seul organe définissant un groupe à risque de décès relativement faible. En plus de la prise en charge classique, les patients ont été randomisés en double aveugle entre un groupe DrotAA (24 microgrammes/kg/h durant 96 heures) et un groupe placebo.

L'essai, qui devait primitivement inclure 11 000 malades, a été interrompu prématurément en raison de l'absence d'efficacité vraisemblable du produit dans cette indication et des effets secondaires. La mortalité à 28 jours (critère principal de jugement) s'est en effet révélée identique dans les 2 groupes (17 % sous placebo contre 18,5 % sous DrotAA (NS) de même que la mortalité intra-hospitalière (20,5 % sous placebo contre 20,6 % sous produit actif). Cette absence d'efficacité s'est accompagnée d'une augmentation des complications hémorragiques (identique à celle constatée dans l'étude PROWESS) s'expliquant par le mécanisme d'action de la molécule : 3,9 % de saignements graves durant les 4 premières semaines sous produit actif contre 2,2 % sous placebo (p=0,01). Une étude de sous groupes a de plus indiqué que la mortalité des sujets ayant subi une intervention chirurgicale récente était accrue sous DrotAA (21 % contre 14 % sous placebo).

Le DrotAA n'est donc pas indiqué dans les sepsis à « faible » risque de décès comme défini dans cette étude.

Ces résultats négatifs ne remettent pas en cause l'indication de la protéine C activée dans les chocs septiques à très haut risque tels qu'ils étaient définis dans PROWESS.
Cette indication a d'ailleurs été confirmée par l'essai ouvert ENHANCE. Cependant, même dans ces cas (score APACHE II supérieur ou égal à 25 ou une défaillance multi-organique) la plus extrême prudence s'impose chez les sujets opérés récemment puisque une analyse rétrospective des résultats de PROWESS a montré que chez ces patients, la mortalité pouvait être augmentée sous DrotAA. De nouvelles études sur les risques hémorragiques de ce nouveau traitement s'imposent donc afin de mieux définir ses contre-indications éventuelles.

Dr Anastasia Roublev


Abraham E et coll. : « Drotrecogin alpha (activated) for adults with severe sepsis and a low risk of death. » N Engl J Med 2005 ; 353 : 1332-41. © Copyright 2005 http://www.jim.fr

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