Le célécoxib dans la prévention des adénomes colo-rectaux : un bilan globalement négatif

De nombreux arguments biologiques, épidémiologiques et cliniques montrent que les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et l’aspirine diminuent l’incidence des adénomes colo-rectaux chez les sujets à risques, ce qui pourrait contribuer à réduire le risque de cancer colo-rectal chez ces patients.

Sur ces bases, et en raison d’une moindre toxicité gastro-intestinale des inhibiteurs spécifiques de la cyclo-oxygénase 2 (COX-2) ou coxibs et de l’importance théorique de la COX-2 dans la tumorogénèse colique, plusieurs études cliniques randomisés de grande ampleur ont été entreprises à la fin des années 90 avec des coxibs dans la prévention des adénomes coliques. 

Le premier essai conduit avec le rofécoxib (APPROVe pour Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx) a, on s’en souvient, conduit, à la fin septembre 2004, au retrait volontaire du marché de ce médicament par le laboratoire du fait d’une augmentation statistiquement significative des événements cardiovasculaires dans le groupe traité par rofécoxib.

Parallèlement, deux autres grandes études cliniques (APC pour Adenoma Prevention with Celecoxib et PreSAP pour Prevention of Colorectal Sporadic Adenomatous Polyps) étaient conduites avec le célécoxib dans la même indication. Le 17 décembre 2004, une analyse intérimaire montrant une augmentation significative des événements cardiovasculaires (de même ampleur que dans l’essai rofécoxib) conduisait également à l’interruption prématurée de ces essais.

Mais, ne disposant pas en décembre 2004 des résultats définitifs d’APC et de PreSAP sur le critère principal de jugement, l’incidence des adénomes coliques, il était alors impossible d’évaluer correctement le rapport risque-bénéfice d’une prévention par célécoxib.

La publication dans le New England Journal of Medicine des études APC et PreSAP accompagnées d’un éditorial permet aujourd’hui de conclure.

Plus de 3500 sujets inclus dans deux essais internationaux

APC (1) et PreSAP (2) avaient des protocoles proches qui permettent une analyse combinée des deux essais.

Schématiquement les sujets inclus avaient bénéficié récemment d’une résection endoscopique d’un adénome colorectal et étaient à haut risque de récidive (adénomes multiples ou ablation d’un adénome de plus de 5 mm) sans toutefois faire partie d’une famille atteinte d’une polypose familiale, d’un syndrome de Lynch ou souffrir d’une maladie inflammatoire intestinale chronique.  Les sujets étaient assignés à un placebo ou à un traitement par célécoxib (200 mg deux fois par jour ou 400 mg deux fois par jour dans APC et 400 mg de célécoxib une fois par jour dans PreSAP). Tous les patients étaient surveillés par une coloscopie à un et trois ans. 2035 sujets ont été inclus dans APC et 1561 dans PreSAP.

Le célécoxib prévient les adénomes coliques…

Les deux études confirment l’efficacité du célécoxib dans la prévention des adénomes coliques avec des résultats très proches : diminution du risque relatif de nouvel adénome à 3 ans de 33 % avec 400 mg/j dans APC (p<0,001), de 45 % avec 800 mg/j dans APC (p<0,001) et de 36 % avec 400 mg/j dans PreSap (p<0,001). Des résultats allant dans le même sens ont été constatés pour les adénomes à haut risque de transformation carcinomateuse (diminution du risque de 57 % dans APC avec 400 mg/j et de 51 % avec la même dose dans PreSap).

Aucune réduction de l’incidence du cancer colique n’a été constatée sous traitement actif mais on ne peut en tirer aucun enseignement car ces études n’avaient ni la durée, ni la taille requises pour conclure sur ce point.

…Mais augmente le risque vasculaire 

En terme de risque cardiovasculaire, ces deux essais confirment malheureusement les données antérieures sur l’utilisation de coxibs au long cours. Le risque d’événements cardiovasculaires majeurs a été multiplié de façon significative dans APC (par 3,4 avec 800 mg/j et par 2,6 avec 400 mg/j), tandis qu’une augmentation non significative (+ 30 %) était notée dans PreSAP.

A partir de l’ensemble de ces données et d’estimations théoriques de la diminution espérée du risque de cancer colique sous célécoxib, Bruce Psaty et coll. établissent la balance bénéfice-risque d’un tel traitement (3). Selon leurs calculs pour 1000 patients à risque traités par célécoxib on pourrait éviter 1,6 cancers coliques en 3 ans au prix de 12,7 événements cardiovasculaires majeurs supplémentaires soit un bilan globalement négatif. Pour les éditorialistes, toujours selon les mêmes types de calculs, un traitement préventif par petites doses d’aspirine pourrait quant à lui avoir dans cette indication des résultats favorables (pour 1000 patients traités diminution en 3 ans de 1,2 cancers coliques et de 4,4 événements cardiovasculaires). 

Pour B Patsy, le célécoxib n’a donc aucune indication dans la chimioprévention des adénomes coliques.

Conclusion qui doit être renforcée par l’absence de preuve formelle de l’efficacité des coxibs dans la diminution du risque de cancer colique.

Dr Anastasia Roublev

Références
1) Bertagnolli M et coll. : “Celecoxib for the prevention of sporadic colorectal adenomas.” N Engl J Med 2006. 355: 873-884.
2) Arber N et coll.: “Celecoxib for the prevention of colorectal adenomous polyps. » N Engl J Med 2006. 355: 885-895.
3) Psaty B et coll.: “Risks and benefits of celecoxib to prevent reccurent adenomas. » N Engl J Med 2006. 355: 950-952.

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