Le classique ABVD ou brentuximab – AVD dans les formes avancées de lymphome de Hodgkin

L’ABVD est le traitement classique de première intention des stades III et IV du lymphome de Hodgkin. Cependant 30 % des patients sont réfractaires ou vont rechuter. La bléomycine est associée à une toxicité pulmonaire et elle est souvent omise dans les derniers cycles en cas de symptomatologie pulmonaire. Le PET-scanner permet d’évaluer la réponse précoce au traitement et d’intensifier le traitement en cas de réponse précoce insuffisante.

Le CD30 est un antigène de surface fortement exprimé sur les cellules de Hodgkin et de Sternberg. Le brentuximab védotin (BV) est un anticorps anti CD30 conjugué à une drogue antimitotique (auristatine E) qui agit comme un inhibiteur des microtubules. Le BV a une AMM en cas de rechute après autogreffe, en 3ème ligne chez les patients non éligibles à l’autogreffe, ainsi qu’en consolidation aprèsautogreffe chez les patients à haut risque de rechute ou de progression.

L’étude ECHELON-1 est un essai international randomisé phase 3 comparant BV+AVD et ABVD en traitement de première intention des stades III et IV de lymphome de Hodgkin. Pour le BV-AVD, le BV est donné à 1,2 mg/kg, la doxorubicine 25 mg/m2, la vinblastine 6 mg/m2, la dacarbazine 375 mg/m2 aux J1 et J15. Pour l’ABVD, la bléomycine est donnée à 10 mg/m2. Six cycles de 28 j sont programmés. Un TEP-scan est réalisé à la fin de la 2ème cure (PET2), amenant à changer de traitement en cas de score de Deauville 5 (hypermétabolisme marqué ou nouvelle localisation).

L’étude porte sur 1 334 patients adultes recrutés dans 21 pays. Leur âge médian était de 36 ans ; 34 % avaient plus de 45 ans et 14 % plus de 60 ans ; 64 % étaient des stades IV ; 58 % avaient des signes B.

Une réduction de 23 % du risque d’échec du traitement initial

L’objectif principal était la survie sans progression modifiée (SSPm), définie comme une progression, un décès ou une absence de réponse complète à la fin du traitement (PET scan montrant un score de Deauville 3 ou plus).

Après un suivi médian de 24,9 mois, la SSPm est meilleure dans le groupe BV-AVD (82,1 % à 2 ans) que dans le groupe ABVD (77,2 % à 2 ans), correspondant à une réduction de 23 % du risque d’échec du traitement initial. Une progression a été observée respectivement chez 90/664 et 102/670 patients. Les progressions étaient caractérisées par un score de Deauville 3 chez 23 % des patients, 4 chez 32 %, 5 chez 45 %. Les stades IV et les patients de plus de 60 ans semblent bénéficier davantage du BV-AVD. Le PET2 était négatif (Deauville 1 à 3) chez 89 % des malades du groupe BV-AVD vs 86 % de ceux du groupe ABVD. La survie à 2 ans est de 96,6 % dans le groupe BV-AVD vs 94,9 % dans le groupe ABVD, correspondant à une réduction du risque de décès de 28 % en faveur de BV-AVD.

Une neutropénie a été observée chez 58 % (fébrile chez 19 %) des patients du groupe BV-AVD vs 45 % (fébrile chez 8 %) du groupe ABVD. Dans les 2groupes, l’incidence de neutropénie fébrile est plus importante chez les patients de plus de 60 ans et lors des premiers cycles de chimiothérapie. Le taux plus élevé de neutropénies fébriles dans le groupe BV-AVD conduit à recommander une prophylaxie primaire par G-CSF dans ce groupe. Une neuropathie périphérique est survenue chez 67 % des patients sous BV-AVD et 43 % des patients sous ABVD. Cette neuropathie était de grade 3 ou plus chez 11 % des patients sous BV-AVD et 2 % des patients sous ABVD. La neuropathie sous BV-AVD a régressé chez 43 % des patients. Une toxicité pulmonaire a été observée chez 2 % des patients sous BV-AVD et 7 % des patients sous ABVD (3 % de grade 3 ou plus). La fertilité n’a pas été évaluée, mais il y a eu un nombre similaire de grossesses dans les 2 groupes (42 dans le groupe BV-AVD et 36 dans le groupe ABVD.)

Au total, le traitement par BV-AVD entraîne une prolongation de la SSP par rapport à ABVD, avec une amélioration de 4,9 % sur la SSP à 2 ans et une réduction de 23 % du risque d’échec du traitement initial (évaluation par un comité indépendant). Le but du traitement initial du lymphome de Hodgkin est de guérir les patients et, dans ce contexte, la SSP conventionnelle n’est pas très informative. C’est la raison pourlaquelle l’objectif premier de la comparaison a été une SSPm qui considère comme un évènement l’absence de réponse complète en fin de traitement (évaluation du PET scan par un comité indépendant), ce qui permet d’apprécier le potentiel curatif du traitement. Le traitement par BV-AVD peut être administré à des sujets âgés. Il est associé à une plus grande toxicité hématologique (améliorable par G-CSF), une plus importante neurotoxicité (en partie réversible), mais moins de toxicité pulmonaire.

Pr Gérard Sébahoun

Références
Connors JM et coll. : Brentuximab Vedotin with Chemotherapy for Stage III or IV Hodgkin’s lymphoma.
N Engl J Med., 2017 ; publication avancée en ligne le 11 décembre. DOI :10.1056/NEJMoa1708984

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