Le riociguat : un espoir dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire chronique d’origine thromboembolique ?

L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) chronique d’origine thromboembolique est caractérisée par l’obstruction des vaisseaux pulmonaires par des thrombi résiduels organisés ; il en découle une augmentation des résistances pulmonaire, une élévation de la pression pulmonaire et, à la longue, la survenue d’une insuffisance cardiaque droite.

L’endartérectomie pulmonaire est le seul traitement recommandé de l’HTAP chronique d’origine thromboembolique ; le geste chirurgical améliore l’hémodynamique, la capacité d’effort et la survie. Cependant, seuls approximativement 63 % des patients sont éligibles pour l’intervention ; de plus, l’affection persiste ou récidive après l’acte chirurgical dans 5 à 35 % des cas.

Le riociguat appartient à une nouvelle classe thérapeutique, celle des stimulants de la guanylatecyclase soluble.

Or, l’HTAP est liée à une altération de la synthèse de l’oxyde nitrique à travers la voie oxyde nitrique-monophosphate de guanosine cyclique soluble.

Le riociguat a une double action : il stimule directement la guanylatecyclase soluble et augmente sa sensibilité à l’oxyde nitrique. Il accroit donc le taux du monophosphate de guanosine cyclique qui a une action relaxante vasculaire et antifibrotique.

HA. Ghofrani et coll. ont tenté d’évaluer l’effet du riociguat dans CHEST-1 (Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension Soluble Guanylate Cyclase–Stimulator Trial 1), étude de phase 3, multicentrique, randomisée, contrôlée vs placebo, menée en double-aveugle chez 261 patients qui avaient une HTAP thromboembolique chronique inopérable ou persistante ou récidivante après endartérectomie pulmonaire.

Après randomisation, les patients ont reçu, per os, un placebo ou du riociguat (1 mg, 3 fois/jour en fonction de la pression artérielle systolique et d’éventuels symptômes ou signes d’hypotension artérielle (posologie cible : 0,5 mg à 2,5 mg, 3 fois/jour).

Critère de l’étude : modifications à la 16e semaine par rapport à l’état basal, du test de marche de 6 minutes (critère principal), des résistances artérielleS pulmonaires, du taux du NT-proBNP (N-terminal pro–brain natriuretic peptide), de la classe fonctionnelle WHO (World Health Organization) ? qui est une adaptation des critères de la classification de la NYHA, du délai d’aggravation clinique, du score de dyspnée de Borg (côté de 0 [absence de dyspnée ] à 10  [dyspnée permanente]), des critères de qualité de vie (appréciés sur le Euro Qol-groupe 5, dont les scores vont de -0,6 à 1,0 ; les scores les plus élevés traduisant une meilleure qualité de vie) (tous, critères secondaires).
A la 16e semaine, la distance parcourue lors du test de marche de 6 minutes avait augmenté en moyenne de 39 mètres sous riociguat alors qu’elle avait diminué d’en moyenne 6 mètres sous placebo (différence moyenne des carrés les plus faibles [least-squares mean difference], 46 mètres ; intervalle de confiance à 95 % [IC95] de 25 à 67 mètres] ; p < 0,001).

Les résistances vasculaires pulmonaires ont diminué de 226 dynes/sec/cm-5 sous riociguat alors qu’elles ont augmenté de 23 dynes/sec/cm-5 sous placebo (différence moyenne des carrés les plus faibles [least-squares mean difference], 246 dynes/sec/cm-5 ; IC95 de -303 à -190 ; p < 0,001).
La prise de riociguat s’est également accompagnée d’une amélioration significative des taux de NT-proBNP (p < 0,001) et des scores de classe fonctionnelle WHO (p = 0,003).

Un regret : aucune information n’est fournie concernant l’effet du riociguat sur la fonction ventriculaire droite.

Les plus fréquents des effets secondaires graves ont été la survenue d’une insuffisance ventriculaire droite (3 % des patients de chaque groupe) et d’une syncope (2 % des patients sous riociguat group vs 3 % sous placebo).

En conclusion, le riociguat améliore significativement la capacité d’effort et les résistances artérielles pulmonaires des patients qui présentent une HTAP chronique d’origine thrombo-embolique jugée inopérable.

Dr Robert Haïat

Référence
Ghofrani HA et coll.: Riociguat for the Treatment of Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension. N Engl J Med 2013 ; 369 : 319-29.

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