Le rivaroxaban facilitera les thromboprophylaxies prolongées en chirurgie orthopédique

Les études RECORD 1 (dans la PTH) et RECORD 3 (dans la PTG) publiées au début de l’été 2008 dans le New England Journal of Medicine (1,2) ont été présentées sur le Jim ces dernières semaines. Elles annoncent en effet une évolution majeure dans la prévention de la maladie thromboembolique veineuse (MTEV). Dans deux situations cliniques à haut risque de MTEV, les suites de pose d’une prothèse de hanche (1) ou de genou (2), ces études internationales multicentriques, randomisées, en double aveugle, ont en effet démontré qu’un nouvel anticoagulant per os, le rivaroxaban, 1er inhibiteur direct du facteur Xa, était supérieur en termes d’efficacité sur l’anticoagulant de référence, l’énoxaparine (réduction du risque relatif de thrombose veineuse profonde (TVP) symptomatique ou non, d’embolie pulmonaire (EP) et de décès toute cause, de 70 % dans la chirurgie de la hanche et de 49 % dans la chirurgie du genou). Cette efficacité supérieure s’est accompagnée d’une tolérance comparable des deux traitements avec notamment un nombre d’événements hémorragiques faible et similaire dans les deux groupes.

RECORD 2 (pour REgulation of Coagulation in major Orthopaedic surgery reducing the Risk of DVT and PE) publiée le 25 juin 2008 dans le Lancet est une autre étude de phase III de ce vaste programme RECORD (près de 12 700 patients) destiné à comparer le rivaroxaban à l’énoxaparine dans des situations à haut risque de MTEV (3). 

L’objectif est cette fois différent. Il s’agit non plus de comparer deux anticoagulants entre eux, mais de comparer et d’évaluer deux stratégies préventives.

De nombreux arguments épidémiologiques plaident pour une thromboprophylaxie prolongée après des interventions orthopédiques lourdes comme la pose d’une prothèse totale de hanche (PTH) ou d’une prothèse de genou (PTG). Il est en particulier démontré que de nombreux événements thromboemboliques surviennent après le 14e jour, c'est-à-dire le plus souvent après la sortie du malade de l’hôpital. Ceci a conduit plusieurs Sociétés savantes comme la Société Française d’Anesthésie Réanimation (SFAR) à recommander de prolonger la durée de la thrombo-prophylaxie par héparine de bas poids moléculaire (HBPM) après chirurgie orthopédique majeure (14 jours au moins après une PTG et 42 jours après une PTH [4]). Mais dans certains pays, notamment aux Etats-Unis, des recommandations de ce type sont mal suivies. C’est ainsi qu’une vaste étude observationnelle a montré qu’en pratique clinique, un quart des patients opérés d’une PTH ou d’une PTG ne recevait plus d’anticoagulant après le 7e jour (5). Cette thrombo-prophylaxie trop brève s’explique pour partie par le type d’anticoagulant utilisé : s’il s’agit d’anticoagulants injectables, la durée du traitement peut être limitée par les problèmes de logistique rencontrés en ambulatoire et s’il s’agit d’antivitamines K (ce qui est le cas surtout aux Etats-Unis), c’est la nécessité de contrôler fréquemment l’INR en raison de la variabilité inter et intra individuelle de leurs effets biologiques, qui concourt à empêcher la prolongation du traitement.

123 centres répartis dans 21 pays

L’objectif de RECORD 2 était donc d’évaluer et de comparer, après la pose d’une PTH, une thromboprophylaxie de longue durée par rivaroxaban à une thromboprophylaxie courte par énoxaparine.

Ajay K Kakkar et coll. ont donc inclus, dans un essai randomisé en double aveugle, 2 509 patients devant bénéficier de la pose d’une PTH, recrutés dans 123 centres répartis dans 21 pays. Ces malades ont été assignés soit à un traitement par rivaroxaban à la dose d’un comprimé de 10 mg une fois par jour (débuté 6 à 8 heures après la fin de l’intervention) pendant 31 à 39 jours, soit à un traitement par 40 mg d’énoxaparine en une injection quotidienne durant 10 à 14 jours (débuté 12 heures avant l’intervention).

Le critère de jugement principal était composite et regroupait en fin d’essai (entre le 30e et le 42e jour) l’un des événements suivants : TVP (symptomatique ou diagnostiquée par une phlébographie bilatérale systématiquement pratiquée en fin de traitement), embolie pulmonaire (EP) non mortelle ou décès quelle que soit sa cause. Le contrôle radiologique systématique en fin d’essai (qui n’est bien sûr pas réalisé en pratique clinique) avait pour objectif de diagnostiquer les TVP asymptomatiques très fréquentes après PTH.

Le critère de jugement secondaire le plus important était la survenue d’un événement thromboembolique veineux (ETEV) majeur (TVP proximale, EP non mortelle, décès par ETEV).
La tolérance des deux traitements était jugée principalement sur la fréquence des événements hémorragiques majeurs.

La thromboprophylaxie longue par rivaroxaban 10 mg est plus efficace que la thromboprophylaxie courte par enoxaparine 40 mg

L’efficacité sur le critère principal de jugement a pu être évaluée en intention de traiter modifiée sur une population de 1 733 patients (des sujets ayant été exclus de l’analyse principalement en raison d’une évaluation inadéquate de la MTEV). Sur ce groupe, l’un des éléments du critère composite est survenu chez 2 % des sujets ayant bénéficié de la stratégie longue avec rivaroxaban 10 mg contre 9,3 % des patients soumis à la prophylaxie courte avec énoxaparine 40 mg (p<0,0001). Dans le détail, si le nombre des décès et des embolies pulmonaires non mortelles n’a pas été statistiquement différent (3 versus 10), la fréquence des thromboses veineuses profondes a été significativement diminuée (1,6 % contre 8,2 % ; p<0,0001).

De même la fréquence des ETEV majeurs (critère secondaire de jugement) a été significativement réduite grâce à la thromboprophylaxie longue avec rivaroxaban 10 mg (0,6 % contre 5,1 % ; p<0,0001). 

Une tolérance comparable

En termes de tolérance, jugée sur une population totale de 2 457 patients, les événements hémorragiques majeurs ont été rares (un dans chaque groupe). La fréquence des saignements non majeurs a été légèrement supérieure (mais de façon non significative) dans le groupe rivaroxaban (6,5 % contre 5,5 %), ceci s’expliquant exclusivement par la prolongation de l’anticoagulation au-delà du 14e jour dans le groupe rivaroxaban. La fréquence des autres effets secondaires a été comparable dans les deux groupes. Dans 3,8 % des cas, un effet secondaire a conduit à l’arrêt du traitement dans le groupe rivaroxaban contre 5,2 % dans le groupe énoxaparine. Des effets secondaires cutanés ou sous cutanés ont été un peu plus fréquents dans le groupe rivaroxaban de même que les événements cardiovasculaires, après l’arrêt du traitement (5 contre 0). En revanche, l’évaluation de la tolérance cardiovasculaire du rivaroxaban grâce à l’analyse poolée sur le programme de développement clinique RECORD ne montre pas de différence entre les 2 groupes de traitement. Pour les auteurs, ces deux types d’effets secondaires peuvent être liés au hasard. Le profil de tolérance du rivaroxaban fait l’objet d’une attention particulière dans le développement clinique. 

Une alternative aux anticoagulants injectables

Au total, l’étude RECORD 2 confirme tout d’abord qu’une thromboprophylaxie longue par rivaroxaban 10 mg en 1 comprimé per os, est supérieure à une thromboprophylaxie courte par énoxaparine 40 mg en 1 injection par jour, après pose de prothèse totale de hanche. Cette supériorité en terme d’efficacité a été obtenue en conservant le même profil de tolérance.

Elle conforte les recommandations de nombreuses sociétés savantes dont la SFAR, en faveur de la thromboprophylaxie longue (5 semaines) dans la PTH.
RECORD 2 confirme les résultats de RECORD 1 et 3, et de ce fait, permet d’envisager le rivaroxaban comme une excellente alternative thérapeutique orale aux anticoagulants injectables lorsque la durée du traitement prévue est prolongée.

 

Pour se familiariser avec le rivaroxaban

Le rivaroxaban est l’une des molécules synthétisées ces dernières années par les laboratoires pharmaceutiques à la recherche d’un anticoagulant pouvant remplacer les héparines de bas poids moléculaire (HBPM) et les AVK. Parmi ces nouveaux médicaments en cours d’évaluation, il se situe dans le groupe des produits actifs per os ne nécessitant pas de contrôle biologique qui semblent les plus prometteurs.

Il a pour cible le facteur Xa qu'il inhibe de façon réversible et compétitive. Le FXa se situe en position centrale dans la cascade de la coagulation ce qui présente des avantages théoriques par rapport à l’inhibition du facteur IIa (moins de risque hémorragique et de risque d’effet rebond à l’arrêt du traitement).

De plus, l'action du rivaroxaban sur le facteur Xa est directe, ce qui lui permet d'agir sur le FXa libre et aussi sur le FXa lié au complexe prothrombinase, à l'inverse d'une inhibition indirecte qui n'agit que sur le FXa libre.

Or, une fois incorporé au complexe prothrombinase, l’activité du facteur Xa est 300 000 fois plus forte que celle du FXa libre. L’inhibition directe permet donc une réduction efficace de la génération de thrombine, sans inhiber la thrombine circulante qui participe à l’hémostase.

Le rivaroxaban inhibe directement de façon réversible et compétitive le facteur Xa. Sa biodisponibilité est élevée, de 80 à 100%, sa demi-vie terminale est de 7 à 11 heures et il a une double voie d’élimination, rénale (1/3 sous forme inchangée avec sécrétion rénale active) et hépatique (après métabolisation, 1/3 est éliminé par voie rénale sous forme inactive et 1/3 par voie fécale). Sa fenêtre thérapeutique est large.

Contrairement aux AVK et dans une moindre mesure, aux HBPMs, sa prescription ne nécessite pas de contrôle biologique de routine. L’alimentation ne modifie pas son profil pharmacocinétique. Quelques interactions médicamenteuses existent avec les inhibiteurs forts du CYP3A4 (kétoconazole, ritonavir…) (6).



 

Dr Laurence Terrasse

1) Eriksson B et coll. : Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip arthroplasty. N Engl J Med 2008 ; 358 : 2765-2775.
2) Lassen MR et coll. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty. N Engl J Med 2008 ; 358: 2776-2786.
3) Kakkar A et coll.: Extended duration rivaroxaban versus short-term enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total hip arthroplasty : a double-blind, randomised controlled trial. Lancet 2008; 372: 31-39.
4) SFAR. Prévention de la maladie thromboembolique veineuse périopératoire et obstétricale. Recommandations pour la pratique clinique (RPC). Texte court 2005.
http://www.sfar.org/t/spip.php?article270
5) Warwick D et coll.: Insufficient duration of venous thromboembolism prophylaxis after total hip or knee replacement when compared with the time course of thromboembolic events. J Bone Joint Surg. 2007; 89 B 799-807.
6) Weitz J. : Emerging anticoagulants for the tretament of venous thromboembolism. Thromb Haemost 2006; 96: 274-84.

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