Le sunitinib, traitement de seconde ligne pour les tumeurs stromales gastro-intestinales

Les tumeurs stromales gastro-intestinales (TSGI) sont des néoplasies mésenchymateuses rares dont l’origine semble être une mutation dans les cellules précurseurs donnant naissance aux cellules interstitielles de Cajal. Ces tumeurs expriment généralement le récepteur transmembranaire KIT. Leur prise en charge a été bouleversée par l’apparition de l’imatinib, inhibiteur sélectif de certaines protéines kinases dont le récepteur transmembranaire KIT, qui entraîne des rémissions prolongées, même en présence de métastases, dans un pourcentage élevé de cas. Cependant, 5 % environ des patients sont résistants d’emblée à l’imatinib, tandis que 14 % des malades dans une étude récente échappent au traitement dans les mois qui suivent son installation.

Pour faire face à ces échecs primaires ou secondaires de l’imatinib on ne disposait pas jusqu’ici de traitement de seconde ligne efficace. C’est pourquoi les résultats de l’essai de phase III conduit avec un nouvel inhibiteur des tyrosines kinases à « large spectre » ayant des propriétés anti-angiogéniques, le sunitinib, étaient particulièrement attendus.

Un essai intégrant 56 centres dans 11 pays

312 patients souffrant d’une TSGI prouvée histologiquement, inaccessible à un traitement chirurgical ou par radiothérapie et résistante à l’imatinib (résistance vraie ou intolérance absolue) ont été inclus dans cet essai randomisé en double aveugle contre placebo dans 56 centres répartis dans 11 pays.

Les 2/3 des patients ont reçu  du sunitinib per os à la dose de départ de 50 mg par jour par cycle de 6 semaines (4 semaines de traitement suivies de 2 semaines d’arrêt) et 1/3 un placebo dans les mêmes conditions. Treize mois seulement après l’inclusion du premier malade, l’essai a été interrompu prématurément à la suite d’une analyse intérimaire. Celle-ci a en effet montré une différence très significative en faveur du traitement testé avec un délai médian de progression tumorale de 27,3 semaines dans le groupe sunitinib contre 6,4 semaines dans le groupe placebo (p<0,0001).
Dès la 4ème semaine de traitement, la différence était significative. Ce bénéfice lié au sunitinib a été constaté quels que soient l’âge, le sexe, la durée du traitement préalable par imatinib et l’état clinique initial.

Cependant malgré ces résultats incontestables, il faut souligner que la meilleure réponse au traitement était une réduction tumorale partielle chez 7 % seulement des patients du groupe sunitinib contre 58 % de simple stabilisation et 19 % de poursuite de la progression tumorale.

En terme de survie les résultats sont plus difficiles à interpréter puisque 56 % des malades du groupe placebo ont été mis sous sunitinib avant même l’analyse intérimaire en raison d’une progression tumorale prouvée radiologiquement.   

Comme dans les essais précédents conduits avec cette nouvelle molécule, le traitement a été relativement bien toléré, les effets secondaires les plus fréquents étant par ordre décroissant, une fatigue, des épisodes de diarrhées, une décoloration cutanée et des nausées.

Après l’interruption de l’essai tous les patients ont bien sûr pu bénéficier du sunitinib.

Le sunitinib est donc un traitement de seconde ligne efficace des TSGI résistantes à l’imatinib. Il reste que les effets du produit se limitant à une stabilisation tumorale chez la majorité des patients (dont la durée reste à préciser), de nouveaux protocoles thérapeutiques doivent être testés pour ce type de malades.

Dr Nicolas Chabert

Référence
Demetri G et coll. : “ Efficacy and safety of sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumour after failure of imatinib : a randomised controlled trial.” Lancet 2006; 368: 1329-38.

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