L’efficacité de l’everolimus dans le traitement du carcinome rénal évolué conduit à un arrêt prématuré de l’étude de phase III

L’everolimus est un inhibiteur de la protéine mTOR (mammalian Target of Rapamycin) qui, chez les mammifères, est un composant de la voie de signalisation intracellulaire, impliquée dans la régulation du métabolisme, de la croissance et de la prolifération cellulaires, mais aussi de l’angiogenèse. L’everolimus est un dérivé de la rapamycine qui se lie à une protéine intracellulaire, la  FKBP-12, formant ainsi un complexe moléculaire capable d’inhiber la mTOR sérine-thréonine kinase. Il semble que des anomalies fonctionnelles des voies de signalisation  contribuent à la pathogénie de nombreuses affections malignes, tout particulièrement les cancers du rein.

Au cours de ceux-ci, l’accumulation du HIF-1 (hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1) et la surexpression de ses produits géniques cibles, tels le VEGF (vascular endothelial growth factor seraient les déterminants de l’angiogenèse, susceptible de favoriser la croissance et la progression des tumeurs rénales malignes. L’activation de la mTOR, pour sa part, augmenterait l’expression du HIF-1, ce qui en fait une cible intéressante dans les cancers rénaux métastasés dont le pronostic est des plus péjoratifs.

Deux petites molécules, le sunitinib et le sorafenib, dont la cible est le récepteur du VEGF, ont fait preuve d’une certaine efficacité clinique, en termes de survie, dans ce contexte, de même que le temsirolimus qui est un autre inhibiteur de la mTOR, ainsi que le bevacizumab, un anticorps monoclonal dirigé contre le VEGF. Que faire quand ces médicaments puissants n’agissent plus ? L’everolimus offre un authentique espoir, comme le suggèrent les résultats d’une étude multicentrique internationale de phase III, randomisée et menée à double insu contre placebo, dans laquelle ont été inclus des malades atteints d’un carcinome rénal métastatique, non contrôlé par les inhibiteurs de la tyrosine kinase, agissant sur les récepteurs du VEGF. Dans le groupe traité (n=272), l’everolimus a été administré à la dose de 10 mg/jour, en plus de la prise en charge habituelle qui a été celle du groupe du placebo (n=138). L’essai devait se terminer avec la survenue de 290 évènements en rapport avec la progression de la maladie.

La seconde analyse intermédiaire a conduit à son arrêt prématuré, du fait de la supériorité de l’everolimus sur le placebo, alors que  191 évènements seulement  avaient été dénombrés, dont 101 dans le groupe traité (37 %) et 90 dans le groupe placebo (65 %), soit un risque relatif (RR) de 0,39 (p<0,0001). La durée médiane de la survie sans récidive a été estimée à 4 mois dans le groupe traité, versus 1,9 mois dans l’autre groupe. Les évènements indésirables les plus fréquemment rapportés, le plus souvent légers ou modérés, ont été de plusieurs types (everolimus versus placebo) : 1) stomatite (40 % versus 8 %) ; 2) éruption cutanée à type de rash (25 % vs 4 %) ; 3) asthénie (20 % vs 16 %). Une pneumopathie a été décelée chez 22 malades traités (8 %), qui s’est avérée sévère (grade 3) dans 8 cas.

Cet essai randomisé, de phase III,  mené à double insu contre placebo démontre que l’everolimus prolonge de 3 mois (durée médiane) la survie chez les malades atteints d’un carcinome rénal métastasé qui s’est avéré réfractaire aux autres thérapies ciblées.

Dr Peter Stratford

Référence
Motzer RJ et coll. : Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial. The Lancet 2008; 372:449-456.

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