Les nouveaux résultats d’HERA confirment le rôle majeur du trastuzumab dans le traitement adjuvant du cancer du sein

Quinze à 30 % des cancers du sein sur-expriment le gène HER2 du facteur de croissance épidermique humain et ces tumeurs ont une évolution spontanée significativement plus défavorable que les autres.
Le trastuzumab (Herceptin) est un anticorps monoclonal humanisé dirigé contre ce récepteur. Utilisé à l’origine dans des cancers du sein métastasés HER2 positifs avec des résultats significatifs en terme de survie sans progression de la maladie, il a été rapidement testé comme traitement adjuvant des cancers du sein HER2 positifs.
Il y a un peu plus d’un an deux études internationales randomisées démontraient l’intérêt de l’adjonction de trastuzumab  à une chimiothérapie adjuvante pour des cancers du sein localisés. Dans le cadre de l’étude HERA (Herceptin Adjuvant) après un an de suivi médian une diminution de 46 % de la survenue des événements négatifs (récidive locale, controlatérale ou métastatique, nouveau cancer non mammaire ou décès) avait été constatée dans le groupe trastuzumab. Malgré ces résultats remarquables, certains avaient considéré que la prescription très large du trastuzumab qui avait suivi la publication d’HERA n’était pas pleinement justifiée en l’absence de suivi prolongé et de différence significative de survie globale.

Une diminution du risque relatif de décès de 34 % à 2 ans

C’est pourquoi les nouveaux résultats d’HERA avec un suivi médian de 2 ans et comme critère principal de jugement la survie étaient particulièrement attendus.
Rappelons que toutes les patientes inclues souffraient d’un cancer du sein localisé (hors T4), HER2 positif (N + ou N -) et avaient  achevé un traitement locorégional associé à au moins 4 cycles de diverses chimiothérapies adjuvantes ou néoadjuvantes (avec hormonothérapie pour les tumeurs ayant des récepteurs hormonaux positifs) ; 1 703 ont reçu en complément 6 mg/kg de trastuzumab par voie intraveineuse toutes les 3 semaines durant un an et 1 698 ont servi de groupe contrôle.

Sur le critère principal, la survie globale, le trastuzumab s’est révélé significativement supérieur à l’abstention avec 59 décès dans le groupe trastuzumab et 90 dans le groupe contrôle (baisse de la mortalité à 3 ans de 2,7 % en valeur absolue et diminution du risque relatif de décès de 34 % avec un intervalle de confiance à 95 % [IC95] entre – 9 et – 53 % ; p=0,0115). Lorsque tous les événements négatifs étaient pris en compte (comme dans l’analyse intérimaire), la diminution du risque relatif était de 36 % avec un IC 95 plus étroit (entre – 24 et – 46 % ; p<0,0001). Une analyse plus fine des résultats a confirmé l’efficacité du produit dans tous les sous groupe étudiés (à l’exception de celui des tumeurs de plus de 5 cm de diamètre).

En terme de tolérance, le groupe trastuzumab a présenté plus d’effets secondaires graves que le groupe observation avec 3 décès imputables au traitement contre 9 dans le groupe trastuzumab. 36 insuffisances ventriculaires gauches symptomatiques ont été dénombrées dans le groupe trastuzumab contre 2 dans le groupe contrôle (p<0,0001). Au total 10 % des patientes sous trastuzumab ont dû interrompre ce traitement dont 4 % pour une complication cardiaque (ce qui est inférieur à ce qui a été rapporté dans d’autres études au cours desquelles le trastuzumab était prescrit concomitamment à la chimiothérapie).

Quel est le protocole optimum de traitement ?

Globalement cette amélioration significative de la survie après un suivi aussi cours doit être considérée comme ce qu’elle est, c'est-à-dire comme un événement exceptionnel en cancérologie. Rappelons à cet égard que seul le tamoxifène, en 1983, avait entraîné un gain aussi important en terme de survie.
Il reste encore à résoudre de nombreuses questions sur l’utilisation du trastuzumab en traitement adjuvant.
Quand ce traitement doit-il être débuté par rapport à la chimiothérapie ? De façon séquentielle comme dans HERA ou simultanée comme dans les essais américains ? Dans le premier cas, le traitement semble mieux toléré mais il est peut-être plus efficace dans le second. De plus on peut supposer que certaines patientes à très haut risque peuvent récidiver avant lé début du traitement par trastuzumab. Seuls des essais comparatifs permettront de trancher.
Quelle est la durée optimum de la thérapeutique ? Un an comme dans ce bras d’HERA, deux ans comme dans le troisième bras de la même étude dont les résultats seront connus prochainement ou moins comme dans un essai finnois ayant montré une augmentation de la survie sans récidive équivalente à celle d’HERA avec seulement 9 semaines de trastuzumab débutées concomitamment à la chimiothérapie ?
Enfin, comment diminuer la cardiotoxicité de cette molécule ? Faut-il une sélection encore plus rigoureuse des patientes, une modification de la posologie ou de la durée du traitement ?

Dr Céline Dupin

Référence
Smith I et coll. : « 2-years follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer : a randomised controlled trial. » Lancet 2007 ; 369 : 29-36.

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