Les promesses du rituximab pour traiter la glomérulonéphrite extra-membraneuse

La glomérulonéphrite extra-membraneuse (GEM) est la principale cause de syndrome néphrotique chez l’adulte. Elle est le plus souvent idiopathique avec possibilité d’une rémission spontanée dans environ 30 % des cas. Chez 40 à 50 % des patients, en cas de syndrome néphrotique persistant, une insuffisance rénale chronique terminale (IRCT) s’installe en une dizaine d’années. Des auto-anticorps circulants dirigés contre le récepteur de la phospholipase A2 (PLA2R) sont retrouvés chez 70 à 80 % des patients et il existe une corrélation étroite entre leur concentration et  l’activité de la maladie, de sorte qu’un lien de causalité apparaît hautement probable. Le traitement initial de la GEM repose sur les immunosuppresseurs, mais surtout sur les inhibiteurs de la calcineurine dont fait partie la ciclosporine. Cette dernière est largement prescrite en première intention dans cette indication, aux Etats-Unis comme au Canada, malgré ses inconvénients : risque élevé de rechute à l’arrêt du traitement, mais aussi évènements indésirables fréquents à type d’hypertension artérielle et de néphrotoxicité. Il semble par ailleurs que la pathogénie de la GEM soit partiellement en rapport avec un dysfonctionnement des lymphocytes B et que la neutralisation de ces derniers, produits en excès, au demeurant néphrotoxiques constitue une option thérapeutique à part entière.

Comparaison avec la ciclosporine

Le rituximab est un anticorps monoclonal anti-CD 20 qui entraîne une déplétion sélective en lymphocytes B ; il semble être prometteur, à la lueur de quelques études non contrôlées et d’un essai randomisé, réalisés chez des patients atteints d’une GEM. Ces observations sont à l’origine d’une étude randomisée de non infériorité, intitulée MENTOR (Membranous Nephropathy Trial of Rituximab) qui a comparé les effets du rituximab et de la ciclosporine sur la protéinurie chez 130 patients atteints d’une GEM. Les critères de sélection étaient les suivants : (1) protéinurie basale d’au moins 5 g/24 heures ; (2) clairance de la créatinine < 40 ml/mn/1,73 m2 ; (3) inhibition pharmacologique du système rénine angiotensine aldostérone depuis au moins 3 mois. Deux groupes ont été constitués par tirage au sort : (1) rituximab (deux perfusions IV de 1 000 mg chacune, espacées de 14 jours et réitérées six mois plus tard en cas de rémission partielle) ; (2) ciclosporine per os (à la dose initiale de 3,5 mg/kg/j pour une durée de 12 mois). Les patients ont été suivis pendant 24 mois. Le critère de jugement principal était strictement biologique, prenant en compte les variations de la protéinurie des 24 heures.

Non infériorité à 12 mois, supériorité à 24 mois

Au terme de 12 mois, une rémission biologique complète ou partielle était observée chez 60 % des patients du groupe rituximab, versus 52 % dans le groupe ciclosporine (différence de risque, 8 points de pourcentage en valeur absolue ;  intervalle de confiance à 95 %  [IC], -9 à 25 ; p = 0,004 pour la non infériorité). Au 24ème mois, les chiffres correspondants étaient respectivement de 60 % et 20 %, ce qui correspond à 40 points de pourcentage en valeur absolue, IC 95 %, 25 à 55 ; p < 0,001 pour la non infériorité et la supériorité). La rémission s’est avérée indépendante de la positivité des taux d’anticorps anti-PLA2R. Cependant, le déclin de ces derniers a été plus rapide,  plus conséquent et plus durable dans le groupe rituximab.  Il y a eu moins d’évènements indésirables sérieux dans ce dernier, soit 17 % versus 31 % dans le groupe ciclosporine (p = 0,06).

Cet essai randomisé ouvre des perspectives nouvelles dans le traitement de la GEM. A 12 mois, la non infériorité du rituximab en termes d’efficacité biologique est établie et, à 24 mois, c’est sa supériorité sur la ciclosporine qui transparaît. Dans ces conditions, si ces résultats étaient confirmés sur une plus grande échelle, il est clair que cet anticorps monoclonal anti-CD20 deviendrait un sérieux concurrent de la ciclosporine. Encore faut-il que son rapport efficacité/acceptabilité soit estimé plus précisément sur le long terme, tant sur le plan clinique que biologique.

Dr Peter Stratford

Références
Fervenza FC et coll. : Rituximab or Cyclosporine in the Treatment of Membranous Nephropathy. N Engl J Med., 2019 ; 381(1) : 36-46.

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