L’exemestane divise par 3 l’incidence du cancer du sein chez les femmes à haut risque

Le cancer du sein est la deuxième cause de décès par cancer. On en en connaît bien certains facteurs de risque et il est possible de déterminer de façon relativement simple la probabilité de développer une telle tumeur. De plus chez les femmes considérées comme à haut risque, plusieurs études randomisées ont démontré que des modulateurs sélectifs des récepteurs aux œstrogènes (SERM), le tamoxifène et le raloxifène, réduisaient la fréquence de cette tumeur de façon significative chez les femmes ménopausées (respectivement de 49 % et 38 %). Ceci a conduit la Food and Drug Administration (FDA) américaine à autoriser ces molécules en prévention du cancer du sein. Pourtant malgré ces données, d’une part certaines autorités sanitaires, dont les françaises, n’ont pas retenu cette indication et, d’autre part, dans les pays, comme les Etats-Unis, où elle est reconnue, le nombre de femmes prenant effectivement cette chimioprophylaxie demeure très limité (4 % des sujets à risque seulement). 

Ces réticences et ce succès limité s’expliquent pour une large part par les effets secondaires de ces deux molécules dont certains, même s’ils sont peu fréquents, sont graves (augmentation de l’incidence du cancer de l’endomètre avec le tamoxifène et accidents thromboemboliques avec les deux médicaments).

La voie des inhibiteurs de l’aromatase

Une troisième possibilité de chimio-prévention sera peut-être ouverte par l’étude MAP.3. Dans cet essai international randomisé en double aveugle, c’est un inhibiteur stéroïdien de l’aromatase, l’exemestane, qui a été testé. Ce produit, comme les inhibiteurs non stéroïdiens, a démontré son efficacité dans les cancers du sein avec récepteurs aux estrogènes chez la femme ménopausée et après traitement par anti-œstrogènes. Dans les études cliniques, les inhibiteurs de l’aromatase ont également démontré qu’ils réduisaient la fréquence des cancers controlatéraux plus encore que le tamoxifène. Pour ces raisons, l’exemestane semblait être un bon candidat pour la chimio-prévention du cancer du sein.

Une réduction du risque de 65 % à 3 ans

Au total,  4 560 femmes ménopausées à haut risque de cancer du sein ont donc été randomisées entre la prise de 25 mg/jour d’exemestane ou un placebo. La durée prévue de l’étude était de 5 ans. Etaient considérées comme éligibles, des femmes ayant au moins l’un des facteurs de risque suivants : âge supérieur ou égal à 60 ans, score de Gail révélant une probabilité de développer un cancer du sein dans les 5 ans supérieur à 1,66 %, antécédents d’atypie canalaire, d’hyperplasie lobulaire ou de carcinome lobulaire in situ, carcinome canalaire in situ traité par mastectomie. Rappelons que le score de Gail repose sur la réponse à des questions simples portant sur l’âge, l’âge aux premières règles, l’âge au premier enfant vivant, les antécédents familiaux (proches) de cancer du sein, les antécédents de biopsie mammaire et l’ethnie. Les femmes portant les gène de prédisposition BRCA1 ou BRCA2 étaient inéligibles. L’âge moyen des femmes incluses était de 62,5 ans et le score de Gail de 2,3 %.

Le critère principal de jugement était la survenue d’un cancer du sein invasif.

En terme d’efficacité MAP.3 a démontré l’intérêt de l’exemestane avec, après un suivi médian de 35 mois, 11 cancers du sein invasifs dans le groupe traitement actif contre 32 dans le groupe placebo soit une réduction du risque relatif de 65 % (intervalle de confiance à 95 % [IC95] entre 30 et 82 % ; p=0,002). En d’autres termes, il fallait traiter 94 femmes durant 3 ans pour éviter un cancer invasif (ou 26 femmes durant 5 ans selon les projections). Lorsque les cancers non invasifs étaient également pris en compte la réduction du risque demeurait significative (- 53 %, IC95 entre - 21 et -73 % ; p=0,003). De plus l’exemestane s’est révélé supérieur au placebo dans tous les sous groupes prédéfinis.

Une tolérance satisfaisante

En terme de tolérance, ce qui est évidemment essentiel lorsque l’on s’adresse à des sujets en bonne santé apparente, aucune différence significative n’a été constatée entre les deux groupes en dehors des bouffées de chaleur (p<0,001) et des arthralgies (p=0,01) plus fréquentes sous exemestane et d’une augmentation de l’incidence de certains symptômes en rapport avec une carence œstrogénique. Ostéoporose, fractures, événements cardiovasculaires ou autres cancers ont eu en particulier des fréquences équivalentes dans les deux groupes. Il faut cependant souligner que l’étude manquait de puissance pour mettre en évidence d’éventuels effets secondaires rares et que sa durée était peut-être trop brève pour faire apparaître les conséquences cliniques d’une diminution de la densité minérale osseuse telle qu’elle a été observée dans des études précédentes. 

Un avenir incertain pour la chimio-prévention

Ces réserves étant faites, l’exemestane devient après MAP.3, et en théorie, une nouvelle option pour la chimio-prévention du cancer du sein. En théorie, puisque dans les pays où, comme en France, cette indication n’a pas été retenue pour les SERM, une telle extension d’indications pour l’exemestane est loin d’être acquise. Mais aussi, car, même aux Etats-Unis, la chimio-prévention par SERM, bien qu’autorisée, n’a pas été intégrée par la plupart des praticiens et par la majorité des femmes concernées.

Et il n’est pas certain que, malgré ces résultats positifs et l’appel de l’éditorialiste du New England Journal of Medicine (qui se demande « ce que nous attendons » pour réduire l’incidence du cancer du sein [2]), la prévention médicamenteuse de cette tumeur devienne une prescription habituelle.

Il est probable que ce type de prise en charge ne prendra un essor véritable que lorsque nous pourrons déterminer a priori plus précisément les patientes qui en tireront bénéfice.

Dr Céline Dupin

Références
1) Exemestane for breast-cancer prevention in postmenopausal women. N Engl J Med 2011; 364: 2381-91.
2) Davidson N et coll.: “MAPing” the course of chemoprevention in breast cancer. N Engl J Med 2011; 364: 2381-91.

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