L’imiquimod en première intention pour les néoplasies vulvaires intra-épithéliales ?

Les néoplasies vulvaires intra-épithéliales (NVIE) sont des lésions liées à une infection à HPV qui peuvent évoluer vers le cancer de la vulve. Leur traitement repose classiquement sur la chirurgie. Mais, pour plusieurs raisons, celle-ci est peu satisfaisante : l’ablation des lésions est souvent incomplète avec des marges de section positives dans 24 à 68 % des cas, les récidives sont fréquentes et l’intervention peut être mutilante. Ces insuffisances de la chirurgie ont stimulé la recherche d’un traitement médical.

Quelques petites études non contrôlées ayant mis en évidence un effet favorable de l’imiquimod sur l’évolution des NVIE, une équipe néerlandaise a entrepris un essai randomisé en double aveugle de cet immuno-modulateur. Cinquante deux patientes souffrant de NVIE multifocales de grade 2 ou 3 prouvées par biopsie ont été assignées au hasard à un traitement par deux applications locales hebdomadaire d’une crème à 5 % d’imiquimod ou d’une crème placebo. Le traitement a duré 16 semaines et la surveillance 12 mois. Le critère principal de jugement était la réduction de plus de 25 % de la taille des lésions à la 20ème semaine. Une nouvelle biopsie a été pratiquée à cette date au même site que le prélèvement initial. Le suivi clinique a été assuré sur photographies par des observateurs indépendants ne pouvant deviner le traitement effectivement pris en se fondant sur les effets secondaires locaux.  

Une régression totale des lésions chez 35 % des patientes

Sur le critère principal, l’imiquimod s’est révélé significativement supérieur au placebo avec une réduction de plus de 25 % de la taille des lésions chez 21 patientes sur 26 contre 0/26 sous placebo (p<0,001). Une régression totale des lésions a été constatée chez 9 patientes du groupe imiquimod à la 20ème semaine sans récidive après un an de suivi. Une diminution significative des symptômes cliniques (douleurs, prurit) a également été constatée à la 20ème semaine et au 12ème mois. 

Sur le plan biologique, l’HPV présent dans 96 % des cas avant traitement a disparu des lésions chez 58 % des femmes du groupe imiquimod contre 8 % dans le groupe placebo (p<0,001). Dans le même temps une régression histologique du grade lésionnel (du grade 2 ou 3 à un grade inférieur) a été constatée chez 69 % des patientes sous imiquimod contre 4 % sous placebo (p<0,001). Une progression des lésions vers un cancer invasif (plus de 1 mm de profondeur) a été observée dans 2 cas sous placebo et dans une observation sous imiquimod.

De plus sous imiquimod, le nombre de cellules dendritiques CD1a+, T CD8+ et natural killer CD9+ natural killer dans l’épiderme a augmenté significativement tandis que le nombre de cellules dendritiques CD207+, CD208+ et T régulatrices était diminué dans le derme. Ces modifications du nombre de cellules immunitaires dans le derme et l’épiderme n’ont été observées que chez les patientes ayant bénéficié d’une diminution de plus de 75 % des lésions. Elles seraient directement en rapport avec le mode d’action du médicament. 

L’imiquimod traitement de première ligne ?

La tolérance du traitement a été relativement satisfaisante. On a noté cependant significativement plus de prurit ou de douleurs vulvaires (p<0,001) et plus d’érythème léger à modéré (p<0,001), d’érosions locales légères à modérées (p=0,001) et d’œdème (p<0,001) avec l’imiquimod qu’avec le placebo.

Sur la base de ces résultats, pour les auteurs, l’imiquimod devrait devenir le traitement de première ligne des NVIE. Un suivi plus prolongé et une étude randomisée comparant sur le long terme cet immunomodulateur à la chirurgie paraissent cependant souhaitables avant d’endosser définitivement cette conclusion.

Dr Céline Dupin

Référence
van Seters M et coll. : Treatment of vulvar intraepithelial neoplasia with topical imiquimod. N Engl J Med 2008; 358: 1465-73.

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