Natalizumab : le retour ?

Nos lecteurs assidus se souviennent qu'en janvier 2003, une étude princeps publiée dans le New England Journal of Medicine avait suscité un grand espoir pour les formes rémittentes de sclérose en plaques (SEP). Cet essai était consacré au natalizumab, un anticorps monoclonal humanisé dirigé contre l'alpha4-intégrine, glycoprotéine médiatrice de l'adhésion cellulaire et de la migration parenchymateuse des lymphocytes et des monocytes. Le traitement avait permis d'obtenir des résultats très prometteurs : diminution de 90 % de la formation de nouvelles lésions à l'IRM et réduction du nombre de rechutes d'environ 50 % par rapport au placebo (ce qui est supérieur à ce que l'on observe avec les traitements actuels de la SEP [interféron et glatiramer]).

A la suite de cette étude, le produit avait été mis sur le marché aux Etats-Unis. Mais au 4ème mois de commercialisation, le 28 février 2005, après la notification de trois cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), chez trois malades traités par natalizumab (dont 2 pour SEP et un pour maladie de Crohn), le produit avait été retiré du marché. La physiopathologie de ces LEMP sous natalizumab serait la suivante. Le virus JC responsable de la maladie, qui demeure quiescent dans les reins et les organes lymphoïdes des sujets infectés dans l'enfance, pourrait pénétrer dans le cerveau et s'y multiplier à la faveur du blocage de l'entrée des lymphocytes dans le système nerveux central sous l'effet de cet anticorps monoclonal.

Aujourd'hui 3 études, publiées toujours dans le New England Journal of Medicine, posent le problème d'une nouvelle mise sur le marché du natalizumab.

Le premier travail rend compte des résultats de l'étude AFFIRM qui comparait sur plus de deux ans, dans 942 formes rémittentes de SEP, une injection intraveineuse de 300 mg de natalizumab toutes les 4 semaines à un placebo. Sous traitement actif, le taux annuel de rechute clinique a été réduit de 68 % tandis que le nombre de nouvelles lésions ou d'augmentation de volume de lésions préexistantes à l'IRM diminuait de 83 % (1).

La deuxième étude (SENTINEL) compare, chez des sujets ayant eu au moins une rechute durant l'année précédente malgré un traitement par interféron bêta-1a, l'association interféron bêta-1a-natalizumab à la poursuite de l'interféron en monothérapie. L'adjonction de natalizumab a permis une diminution d'environ 50 % du taux annuel de rechute (0,34/an contre 0,75 sous monothérapie par interféron ; p<0,001) et une réduction de 24 % du risque de progression du handicap (2).

Le troisième article, celui qui était sans doute le plus attendu, est une étude de phamacovigilance sur le risque de LEMP regroupant les 3417 patients ayant reçu du natalizumab dans le cadre d'un essai clinique (pour une SEP, une maladie de Crohn ou une polyarthrite rhumatoïde). L'exposition au nouveau médicament était en moyenne de 17,9 mois. En dehors des trois cas déjà publiés, un panel d'expert a examiné les dossiers de 44 sujets dont les signes cliniques, les images en IRM ou une charge virale plasmatique en virus JC étaient compatibles avec une LEMP. Dans 43 de ces observations le diagnostic a été formellement rejeté (absence d'ADN de virus JC dans le LCR). Dans un cas les examens de confirmation ou d'infirmation n'ont pu être pratiqués. Au total, le risque de LEMP peut être estimé pour l'instant à 1/1000 environ avec un intervalle de confiance à 95 % entre 0,2 et 2,8/1000 (3). Il faut toutefois signaler que les 7000 patients qui ont reçu du natalizumab durant les quelques semaines de sa commercialisation n'ont pas été pris en compte dans ce travail.

Ces 2 premiers essais confirment donc sans ambiguïté l'efficacité du natalizumab dans la SEP rémittente. Au vu de ces résultats et de ceux de l'étude de phamacovigilance il appartiendra, en premier lieu, au laboratoire propriétaire de la molécule, et aux autorités de tutelle (américaine et européenne), en second lieu, de décider si le produit peut être à nouveau commercialisé et avec quelles précautions spécifiques (étude régulière de la charge virale plasmatique en virus JC ?) (4).

Quant aux premiers concernés, les malades, ou tout au moins les associations qui les représentent, ils semblent pour beaucoup en faveur de ce retour sous surveillance du natalizumab.

Dr Céline Dupin


1) Polman C et coll. : « A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. » N Engl J Med 2006 ; 354 : 899-910.
2) Rudick R et coll. : « Natalizumab plus interferon beta-1a for relapsing multiple sclerosis. » N Engl J Med 2006 ; 354 : 911-923.
3) Yousry T et coll. : « Evaluation of patients treated with natalizumab for progressive multifocal leukoencephalopathy. » N Engl J Med 2006 ; 354 : 924-933.
4) Ropper A. : « Selective treatment of multiple sclerosis. » N Engl J Med 2006 ; 354 : 965-967.

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