Obésité : la voie des incrétines à l’essai

La mise au point d’un traitement médical de l’obésité efficace et bien toléré est l’une des priorités de la recherche pharmaceutique actuelle.  Un essai clinique qui vient d’être publié dans le Lancet semble montrer que la voie des incrétines pourrait être prometteuse.

Anne Astrup et coll. ont cherché à évaluer l’efficacité et la tolérance d’un analogue du glucagon-like peptide-1 (GLP-1), le liraglutide,  chez des sujets obèses non diabétiques. Rappelons que le GLP-1 est un peptide sécrété par le tractus digestif en réponse à l’ingestion d’un repas. Ses effets métaboliques sont complexes et s’accompagnent d’une réduction de la prise alimentaire (et donc du poids) qui serait liée à la fois à une action gastro-intestinale et à une action neurologique centrale. Alors que la demi-vie du GLP-1 est de l’ordre de une à deux minutes, celle du liraglutide, un de ses analogues ayant une homologie de 97 % avec la molécule native, est de 13 heures ce qui rend son utilisation pharmacologique possible. Le liraglutide est développé principalement en vue d’une prescription dans le diabète de type 2. 

L’essai actuel a inclus 564 sujets obèses (indice de masse corporelle entre 30 et 40 kg/m2) non diabétiques recrutés dans 19 centres en Europe. Ces patients ont été randomisés en 6 groupes. Quatre groupes ont reçu quotidiennement des doses variables de liraglutide en sous cutané (1,2 mg, 1,8 mg, 2,4 mg et 3 mg), un groupe a reçu en double aveugle un placebo par la même voie et le dernier groupe a été assigné en ouvert à un traitement per os par orlistat 3 fois par jour. L’étude a duré 20 semaines. Pour tous les patients, un régime hypolipidique et hypocalorique (500 calories de moins que les besoins) était prescrit ainsi que des conseils de maintien ou d’augmentation de l’activité physique.

Le critère principal de jugement était la variation du poids.

Un amaigrissement de 7,2 kg avec les plus fortes posologies

En terme d’efficacité, une perte de poids dose-dépendante significativement supérieure à celle obtenue sous placebo a pu être mise en évidence avec le liraglutide. En intention de traiter, la diminution moyenne de poids a été de 2,8 kg dans le groupe placebo, 4,1 kg sous orlistat et de respectivement 4,8 kg, 5,5 kg, 6,3 kg et 7,2 kg sous 1,2 mg, 1,8 mg, 2,4 mg et 3 mg de liraglutide par jour. La différence avec le placebo était significative pour les 4 posologies et avec l’orlistat pour les posologies supérieures ou égales à 2,4 mg/jour de liraglutide. 61 % des sujets des groupes liraglutide ont perdu plus de 5 % de leur poids corporel contre 29,6 % sous placebo et 44,2 % sous orlistat.

Cette diminution du poids s’est accompagnée d’une amélioration d’un certain nombre de paramètres cliniques et métaboliques (pression artérielle, syndrome métabolique, prévalence du pré-diabète).

Des nausées et des vomissements fréquents

La question de la tolérance était évidemment cruciale pour un médicament devant être administré au long cours. Si les effets secondaires graves ont été rares, il faut signaler que les nausées et les vomissements ont été fréquents sous liraglutide et ceci de façon dose-dépendante (par exemple 24,2 % de nausées sous 1,2 mg et 47,3 % sous 3 mg de liraglutide). La fréquence des nausées et des vomissements a eu tendance à diminuer avec la poursuite du traitement au-delà de 2 mois. En dehors de cet effet indésirable expliqué par le mécanisme d’action du médicament, il faut noter une accélération discrète de la fréquence cardiaque (jusqu’à 4/min) et des palpitations chez 1 à 4 % des patients traités par liraglutide.

Le liraglutide apparaît donc comme une thérapeutique efficace dans l’obésité ce qui justifie la poursuite de ces études. Mais sa tolérance, en particulier aux doses les plus élevées, n’est pas optimum. De plus ses effets sur la fréquence cardiaque mériteraient sans doute d’être explorés de façon plus approfondie avant d’envisager sa prescription dans cette indication. 

Dr Céline Dupin

Référence
Astrup A et coll. : Effects of liraglutide in the treatment of obesity : a randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet 2009; publication avancée en ligne le 23 octobre 2009 (DOI: 10.1016/S0140-6736(09)61375-1)

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