ONTARGET : le telmisartan atteint la cible

C’est devant une salle comble au McCormick Convention Center de Chicago et dans l’atmosphère des grands jours, que les résultats d’ONTARGET ont été présentés à l’American College of Cardiology et au monde par Salim Yusuf de l’université McMaster d’Hamilton (Canada) (1).

Les enseignements de cette étude marqueront sans nul doute la pratique cardiologique dans les années à venir. Car si l’association IEC-AAII chez les sujets à risque s’est avérée décevante, le telmisartan (en monothérapie) est le 1er sartan à démonter un effet protecteur cardiovasculaire global chez les sujets à risque et devient, du fait d’une meilleure tolérance clinique, une alternative aux IEC.


ONTARGET (pour ONgoing Telmisartan Alone and in combinaison with Ramipril Global Endpoint Trial) est l’une des études les plus vastes et les plus ambitieuses de l’histoire de la cardiologie. Pourtant, malgré son ampleur et sa complexité apparente, ONTARGET est née d’une constatation et d’une hypothèse de travail simples.

Peut-on encore améliorer la protection des sujets « à risque » apportée par les IEC ?

La constatation simple est que malgré les progrès sensibles enregistrés au cours des deux dernières décennies dans la prise en charge des sujets à haut risque vasculaire, la morbidité et la mortalité de ces patients demeurent élevées.
Penchons nous par exemple sur les résultats de l’étude HOPE (2) qui a inclus 9 297 patients à haut risque vasculaire suivis pendant 4 ans. On notera bien sûr que la prescription d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensinogène (IEC), en l’occurrence le ramipril à la dose de 10 mg par jour, a permis une réduction de la morbidité (- 20 % pour les IDM et - 32 % pour les AVC) et de la mortalité vasculaire (- 26 %). Mais il nous faut bien aussi observer que, malgré un traitement optimum associant en plus des IEC, lorsque cela était jugé nécessaire, diverses interventions pharmacologiques (bêta bloqueurs, anti-agrégants plaquettaires, statines…) et non pharmacologiques (revascularisation percutanée ou chirurgicale), la morbidité et la mortalité cardiovasculaire sont demeurées très élevées en valeur absolue : 9,9 % d’infarctus du myocarde (IDM), 3,4 % d’accident vasculaires cérébraux (AVC) et 6,1 % de décès de cause cardiovasculaire en 4 ans. 
Il reste donc encore beaucoup de chemin à parcourir pour améliorer le pronostic des patients à haut risque vasculaire.

Ce chemin concerne un très grand nombre de patients, puisque les « sujets à risque » pris en compte dans l’étude HOPE comme dans l’étude ONTARGET sont des coronariens, des patients ayant une artérite, ayant fait un AVC ou un AIT, ou encore des diabétiques (avec au moins 1 facteur de risque surajouté).

L’autre constat, très pragmatique, relevé par Salim Yussuf, est que les IEC ne sont pas bien tolérés chez 15 à 25 % des patients : toux, mais aussi risque d’angiodème, en particulier. De fait, une alternative aux IEC apporterait un plus appréciable aux cliniciens confrontés en première ligne aux impératifs de la bonne tolérance.  

Une hypothèse : un AAII seul ou associé à un IEC peut-il faire aussi bien ou mieux qu’un IEC pris isolément ?

L’hypothèse de travail sur laquelle est basée le protocole d’ONTARGET est que des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (AAII) pourraient être au moins aussi efficaces pour réduire la morbidité et la mortalité cardiovasculaire que des IEC et que l’association AAII/IEC pourrait permettre d’obtenir des résultats plus favorables que ces classes thérapeutiques prises isolément. En d’autres termes il convient de déterminer, pour la première fois chez des sujets à haut risque sans insuffisance cardiaque, quelle la méthode optimum pour inhiber le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA). Comment s’est bâtie ONTARGET ?

Pour parvenir à cet objectif il fallait concevoir une étude d’une ampleur suffisante pour démontrer de façon indiscutable sur le plan statistique une supériorité ou une non-infériorité des trois stratégies évaluées (IEC seul, AAII seul ou association des deux) et choisir des molécules constituant des références dans ce domaine.

Evaluer a priori la taille de l’étude

Pour établir le nombre de sujets à inclure et la durée du suivi nécessaires les promoteurs d’ONTARGET ont dû  tenir compte de plusieurs paramètres :
- morbidité et mortalité cardiovasculaires prévisibles de la population étudiée ;
- durée de suivi assez longue pour que des événements cardiovasculaires surviennent en nombre suffisant mais compatible avec l’organisation pratique d’un essai ;
- niveau de significativité statistique souhaité pour les résultats.
- Schématiquement le calcul montrait qu’une telle étude devait avoir une ampleur exceptionnelle pouvant aller jusqu’à l’inclusion de plusieurs dizaines de milliers de patients suivis sur 4 à 5 ans. C’est pourquoi 793 centres dans 40 pays ont participé à ONTARGET !

Au total, ONTARGET est le plus grand programme de prévention cardiovasculaire jamais réalisé avec un AA-II (plus de 100 000 années-patients !), et l’une des plus grandes études de prévention cardiovasculaire jamais réalisée toutes interventions confondues.

Choisir les traitements à comparer et les protocoles

Le ramipril était un choix naturel comme IEC de référence dans la mesure où il a été le premier à démontrer, dans l’étude HOPE (2), sa supériorité sur le placebo en terme de morbidité cardiovasculaire chez des sujets à risque.

Parmi les nombreux AAII, le telmisartan était une option logique. Seul AAII non tétrazolé, il se distingue des autres molécules de sa classe par une demi vie longue (qui explique une efficacité conservée sur les 6 dernières heures de l’intervalle de prise) et des effets métaboliques favorables.

Un programme d’études d’une ampleur exceptionnelle a été consacré au telmisartan ces dernières années pour  le comparer à d’autres antihypertenseurs de diverses classes (IEC, antagonistes calciques, sartan).
Ces études, dont les principales sont incluses dans le programme PROTECTION (pour Program of Research to shOw Telmisartan Endoorgan proteCTiOn poteNtial), ont permis de confirmer l’intérêt de cette molécule pour contrôler la pression artérielle sur la totalité du nycthémère et ses effets positifs sur divers facteurs de risque métaboliques comme la glycémie ou le taux des lipides sanguins. 

Un protocole rigoureux

Le protocole retenu pour ONTARGET est relativement simple.

Les critères d’inclusion étaient très proches de ceux de HOPE : il s’agissait de malades de plus de 55 ans, à haut risque vasculaire en raison soit d’un antécédent d’événement cardiovasculaire (infarctus [IDM], angor, accident vasculaire cérébral [AVC], artériopathie oblitérante des membres inférieurs [AOMI]) soit d’un diabète de type 2 avec atteinte d’un organe cible (voir ci-dessous le tableau comparatif des patients de HOPE et d’ONTARGET). Par ailleurs, l’insuffisance cardiaque constituait un critère d’exclusion. 


Comparaison des caractéristiques des patients d’ONTARGET et de HOPE

 

ONTARGET

(n=25 620)

HOPE

(n=9 541)

  Age (années)

66,4

65,9

  IMC, kg/m²

28,2

27,7

  Rapport taille sur hanche

0,9

0,9

  IDM, %

48,7

52,8

  Angor stable, %

34,8 

55,8

  Angor instable, %

14,8

25,7

  Pontage, %

22,1 

26,0

  Revascularisation per-cutanée, %

28,9

18,0

  Hypertension, %

68,3

46,5

 Diabète, %

37,2

38,3

IMC : indice de masse corporelle - IDM : infarctus du myocarde

 

Les patients intolérants aux IEC n’ont pas été inclus dans ONTARGET mais admis dans une étude randomisée parallèle, TRANSCEND comparant chez 5 926 patients 80 mg de telmisartan par jour et un placebo. Les résultats de TRANSCEND seront présentés ultérieurement. 

Les 29 019 sujets répondant aux critères d’inclusion d’ONTARGET sont entrés dans une phase de « run-in » en simple aveugle afin d’écarter ceux qui n’étaient pas compliants ou présentaient un effet secondaire. Après cette phase préliminaire 25 620 patients ont été randomisés en double aveugle en 3 groupes entre 2001 et 2003 : 8 542 ont été assignés à un traitement par 80 mg de telmisartan /jour, 8 576 à du ramipril 5 puis 10 mg/jour) et 8 502 à l’association des deux médicaments (voir figure ci-dessous).

 

Protocole de l’étude ONTARGET


Il faut souligner ici que dans ONTARGET comme dans HOPE tous les patients bénéficiaient en dehors du traitement testé d’une prise en charge optimale classique et que celle-ci s’est considérablement renforcée entre les deux études puisque par exemple seuls 39,5 % des patients de HOPE étaient également sous bêta-bloqueurs contre 56,9 % dans ONTARGET, que le taux de coprescription par des statines est passé de 28,9 % dans HOPE à 60,7 % dans ONTARGET ou que le taux de revascularisation coronaire par voie percutanée est passé de 18 % à 29 %.

Des critères de jugement non critiquables

Le critère de jugement principal de l’étude est un indice composite regroupant mortalité cardiovasculaire, IDM non fatal, AVC non mortel ou hospitalisation pour insuffisance cardiaque congestive. Les critères de jugement secondaires traduisent l’atteinte d’organes cibles ou l’aggravation du risque : développement d’une insuffisance cardiaque congestive, nécessité d’une revascularisation myocardique, apparition d’un diabète de type 2, déclin cognitif ou démence, fibrillation auriculaire, néphropathie.

Des résultats indiscutables 

Les résultats devaient être évalués en termes de protection sur les critères de jugement principaux et secondaires et bien sûr en termes de tolérance.

L’équivalence de protection telmisartan-ramipril démontrée

L’efficacité des trois stratégies thérapeutiques s’est révélée tout à fait similaire. Ainsi l’un des événements de l’indice composite est survenu dans 16,5 % des cas dans le groupe ramipril, dans 16,7 % des observations sous telmisartan et chez 16,3 % des sujets sous l’association des deux molécules (différence non significative avec une non infériorité du telmisartan par rapport au ramipril démontrée de façon hautement significative [p=0,0038]).

De plus, l’équivalence de protection a été démontrée sur le critère principal composite de l’étude HOPE (identique à celui de l’étude ONTARGET à l’exception de la survenue d’une hospitalisation pour insuffisance cardiaque congestive qui n’était pas pris en compte dans HOPE).  

Aucune différence significative n’a non plus été constatée entre les trois groupes lorsque les événements de l’indice composite étaient considérés individuellement. Ainsi par exemple les taux de décès ont été respectivement de 11,8 %, 11,6 % et 12,5 % sous ramipril, telmisartan ou l’association des deux médicaments (NS).

De même aucune différence significative n’a été notée entre les groupes pour ce qui est de la fréquence des différents événements constituants tous les critères secondaires de jugement.

Enfin une analyse par sous groupes n’a pas permis de mettre en évidence de différence significative en faveur de telle ou telle stratégie pour un type de patients déterminé. 

Un meilleur profil de tolérance pour le telmisartan

En revanche la tolérance des 3 traitements n’a pas été identique, le telmisartan faisant la preuve d’une meilleure tolérance que le ramipril.

Globalement le ramipril et le telmisartan ont été bien tolérés, le nombre d’arrêts de traitement étant toutefois légèrement supérieur dans le groupe ramipril (24,5 % contre 23 % sous telmisartan ; p=0,02). Dans le détail, le telmisartan a été un peu mieux toléré. La toux et les angio-œdèmes se sont révélés significativement moins fréquents sous telmisartan (1,1 % contre 4,2 % sous ramipril pour la toux [p<0,001] et 0,1 % contre 0,3 % pour les angio-œdèmes [p=0,01]). Le temisartan ayant diminué légèrement plus la PA que le ramipril (un mm Hg de moins pour la PAS), les symptômes en rapport avec une hypotension ont été un peu plus fréquents avec ce traitement (2,7 % contre 1,7 %) sans que l’incidence des syncopes ait été significativement plus élevée (0,3 % contre 0,2 % ; NS).


L’association IEC-AAII a quant à elle été moins bien tolérée que la monothérapie. Ainsi 29,3 % des patients ont dû interrompre leur traitement tandis que 4,8 % des sujets ont présenté des symptômes en rapport avec une hypotension (p<0,001 par rapport au groupe ramipril), 0,5 % ont eu une diarrhée (p<0,001 par rapport au groupe ramipril) et enfin 1,1 % ont souffert d’une   insuffisance rénale (p<0,001 par rapport au groupe ramipril avec une augmentation du risque relatif de 58 %).

Vers un changement des habitudes de prescription  

Quelles conclusions tirer d’ONTARGET ?

1) Les sujets à risque répondant aux critères d’inclusion dans ONTARGET ne bénéficient pas de l’association d’un IEC et d’un AAII en terme de morbi-mortalité et la tolèrent mal. Ces résultats ne sont qu’en apparence contradictoires avec ceux de la CHARM-Added Study et du Valsartan Heart Failure Trial qui tous deux avaient retrouvé un bénéfice de ce type d’association dans la mesure où, dans ces deux études, les patients souffraient d’une insuffisance cardiaque qui était un critère d’exclusion d’ONTARGET.


2) Le telmisartan a démontré qu’il a la même efficacité cardioprotectrice que l’IEC de référence, le ramipril. A cet égard un retraitement statistique a été réalisé par les auteurs selon la méthode de Hasselblad et Kong. Celui-ci montre, qu’en se basant sur le bénéfice tiré du ramipril dans HOPE, on peut estimer que le risque de survenue d’un des événements composant le critère de jugement principal de HOPE aurait été diminué de 21 % par rapport au placebo sous telmisartan (intervalle de confiance à 95 % entre - 11 et - 30 %).

Il faut souligner qu’il s’agit de la première démonstration de l’équivalence d’un sartan et d’un IEC en matière de protection cardiovasculaire en dehors du contexte de l’insuffisance cardiaque. On ne peut donc affirmer pour l’instant qu’il s’agit d’un effet de classe et l’hypothèse selon laquelle les propriétés pharmacodynamiques et les spécificités métaboliques du telmisartan jouent un rôle important dans cette équivalence doit donc être gardée en mémoire. 

Le telmisartan : une alternative aux IEC en matière de protection cardiovasculaire 

En pratique la place du telmisartan dans l’arsenal cardiologique devrait être revue à la lumière d’ONTARGET.

D’une part chez les sujets à haut risque vasculaire ne tolérant pas un IEC, le telmisartan apparaît comme un choix logique conforté par une étude d’un niveau de preuve élevé. Rappelons que selon le protocole d’ONTARGET et de TRANSCEND, près de 20 % des sujets à risque montrent une intolérance aux IEC.

Chez la majorité des patients qui supportent a priori un IEC, les praticiens auront désormais le choix entre ce traitement et le telmisartan. Ce choix sera éclairé par le profil de tolérance des deux approches qui apparaît plus favorable pour l’AAII.

Dans cette perspective, le telmisartan constitue le sartan de référence, puisque c’est la seule molécule ayant démontré son effet protecteur cardiovasculaire global contre un IEC chez les patients à risque (hors insuffisance cardiaque).

Dr Nicolas Chabert

Références
1) The ONTARGET investigators. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med 2008; 358 :1547-59 et communication présentée par S Yusuf à l’American College of Cardiology (Chicago, 29 mars – 1er avril 2008).
2) Yusuf S et coll. Effects of an angiotensin-converting enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in hight risk patients. N Engl J Med 2000; 342: 145-153.

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Vos réactions (4)

  • Pas mieux, plus cher !

    Le 02 avril 2008

    Pas mieux en terme de protection cardiovasculaire, bénéfice pour seulement 3% de patients sur la toux gênante, alors pourquoi dépenser 35% de plus (par rapport au ramipril) et jusqu'à 2,7 fois plus, si on compare au captopril 50 mg ? A noter davantage d'hypotensions sévères avec le sartan (plus embêtant que la toux). C'est vrai que l'on attendait des preuves cliniques avec les sartans, mais il y avait déjà l'étude VALIANT, comparant chez 10 000 patients en post IDM captopril et valsartan... Et surtout, ONTARGET ne met pas fin à la polémique concernant sartans et risque d'IDM ? Regardez bien les chiffres...

    François Pesty

  • ONTARGET

    Le 03 avril 2008

    Contrairement au titre de votre article, le telmisartan n'atteint pas sa cible : il ne fait pas mieux que le ramipril et l'association des 2 est délétère.
    En 1ere ligne il parait évident de choisir le ramipril qui est moins cher et réserver le sartan à ceux (rares) qui toussent (c'est d'ailleurs pas moi qui le dit c'est notre référent mondial en cardiologie Yusuf). C'est le cas dans l'insuffisance cardiaque (AMM). J'ai rien contre les sartans mais force est de constater que c'est la 4ème étude frontale sartan versus IEC qui ne montre aucune supériorité des sartans. En France les sartans dominent les IEC (et pas en Grande Bretagne [j'en viens] car le NICE a bien verrouillé la prescription). Arrêtons le matraquage marketing, les jeunes médecins ne sont pas dupes !

    Dr Michel Damagnez

  • La réponse de la rédaction

    Le 04 avril 2008

    Les réactions de F Pesty et M Damagnez appellent de notre part quelques éléments de réponse.
    Comme beaucoup de titres sur le Jim, celui que nous avons choisi pour cette communication majeure de l’ACC, a l’avantage d’être une courte ellipse qui « joue » avec l’acronyme de l’étude. Plus précisément, on peut dire que l’essai a bien atteint l’une de ses cibles, dans la mesure où il s’agissait précisément d’une étude de non-infériorité du telmisartan par rapport au ramipril.
    Sur le fond S Yusuf conclue son article dans le New England Journal of Medicine en indiquant que le choix entre ramipril et telmisartan dans cette indication dépend des préférences du patient et du médecin et de la susceptibilité individuelle des malades aux effets secondaires de ces molécules. Or contrairement à ce qu’écrit M Damaz, les sujets qui toussent sous IEC ne sont pas rares. En effet, dans le protocole d’ONTARGET, les patients intolérants aux IEC avaient été exclus de l’étude (et sont d’ailleurs l’objet de l’essai TRANSCEND qui regroupe 5926 patients soit environ 17 % des malades initialement pressentis !). La comparaison en terme d’effets secondaires a donc porté en fait sur des malades sélectionnés comme tolérants aux IEC. De ce fait, dans les conditions de la pratique courante au cours desquelles il est impossible de déterminer a priori qui toussera sous IEC, le bénéfice attendu de la prescription de telmisartan en terme de diminution de la fréquence de la toux est très supérieure aux 3 % évoqués.
    Pour ce qui est des hypotensions symptomatiques, elles sont certes un peu plus fréquentes sous telmisartan, comme nous l’indiquions d’ailleurs dans notre compte rendu (2,7 contre 1,7 %), car l’effet antihypertesneur de la molécule est légèrement supérieur à celui du ramipril (un mm Hg de moins pour la PAS), mais les hypotensions graves (syncopales) ne sont pas plus nombreuses sous telmisartan.
    En ce qui concerne le risque d’infarctus sous sartans, il ne s’agissait pas d’un des objectifs d’ONTARGET. On peut simplement dire que le nombre d’infarctus n’a pas été statistiquement différent entre les deux groupes (risque relatif 1,07 avec un IC 95 entre 0,94 et 1,22 ; NS).
    Reste les questions du prix des deux médicaments et du soupçon de « matraquage marketing ».
    Sur le premier point il faut rappeler que le prix des médicaments est loin d’être uniforme d’un pays à l’autre puisqu’il dépend de décisions nationales. Si le Jim, qui est lu bien au-delà des limites de l’hexagone, devait, chaque fois qu’il fait état d’un progrès médical (ce qui est pluriquotidien), accompagner son commentaire d’une analyse comparée des prix dans les grands pays du monde, sa lecture manquerait terriblement d’attrait. Tout laisse à penser d’ailleurs que l’extension des indications des sartans conduira progressivement à une diminution de leur prix.
    Sur le second point, ONTARGET comme l’immense majorité des études thérapeutiques qui comptent qu’elles soient présentées dans les grands congrès ou publiées dans les revues médicales internationales les plus prestigieuses, ne se cache pas d’avoir été financée par un laboratoire pharmaceutique. On voit d’ailleurs mal qui aurait pu, en dehors de l’industrie pharmaceutique, assumer les coûts d’un travail ayant porté sur plus de 100 000 années-patients dans 40 pays !
    Mais ce soutien d’un industriel ne veut pas dire perte d’objectivité. Le fait que les résultats aient été présentés sans artifice le confirme. Comme d’ailleurs la présentation de l’essai au cours de l’un des trois congrès de cardiologie les plus sélectifs au monde ou la publication dans le New England Journal of Medicine qui n’est pas réputé depuis 1812 pour sa complaisance.
    La rédaction

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