Peut-on réduire le risque de cancer de la prostate ?

La réponse est affirmative, si l’on est convaincu par les conclusions de Gerald Andriole et coll. (Saint Louis, Missouri) qui signent l’étude REDUCE qui vient de paraître dans le New England Journal of Medicine (1). Mais elle est négative, si l’on en croit l’éditorialiste de la même revue (2). Penchons nous sur cette étonnante divergence de vues à partir de données identiques.

REDUCE (pour Reduction by Dutaseride of Prostate Cancer Events) est un essai multicentrique randomisé en double aveugle destiné à déterminer les effets du dutastéride sur l’incidence du cancer de la prostate (KP). Le dutastéride est un inhibiteur de la 5 α réductase (enzyme qui convertit la testostérone en dihydrotestostérone). Il est indiqué dans le traitement de l’hypertrophie bénigne de la prostate (HBP). Contrairement au finastéride, autre représentant de cette classe thérapeutique, le dutastéride est actif sur les 2 isoformes, de type 1 et 2, de l’enzyme.

Une diminution du risque relatif de cancer de 22,8 %

Un total de 6 729 hommes de 50 à 75 ans, jugés comme à haut risque de KP ont été randomisés entre un traitement par 0,5 mg/j de dutasteride durant 4 ans et un placebo. Etaient considérés comme éligibles des sujets ayant des taux de PSA de base entre 2,5 et 10 ng/ml et pour lesquels une biopsie prostatique (avec 6 à 12 échantillons) s’était révélée négative dans les 6 mois précédents. Le critère de jugement principal était la découverte d’un KP sur des biopsies pratiquées systématiquement à 2 et 4 ans (10 échantillons). 

Sur ce critère, le dutastéride est apparu efficace : un KP a été mis en évidence lors de ces biopsies systématiques dans 19,9 % des cas dans le groupe dutastéride contre 25,1 % dans le groupe placebo (soit une réduction du risque relatif de 22,8 % (p<0,001). Cette diminution du risque a été constatée dans tous les sous groupes pré-spécifiés (fonction de l’âge, des antécédents familiaux, des taux de PSA de base, du volume prostatique de départ…). Compte tenu des résultats obtenus dans l’étude PCPT avec le finastéride, il était également important de vérifier que cette diminution globale de l’incidence du KP ne s’accompagnait pas d’une augmentation de la fréquence des KP à haut score de Gleason (7 à 10). Les résultats sur ce point ont été rassurants puisque le nombre de tumeurs de score 7 à 10 a été similaire durant les 4 années de l’étude (220 dans le groupe dutastéride contre 233 dans le groupe placebo). Cependant il faut signaler qu’en année 3 et 4 le nombre de tumeurs de score 7 à 10 a été plus élevé sous dutastéride que sous placebo (12 contre 1 ; p=0,003), sans que la cause de cette différence significative (biais ou effet biologique réel) puisse être déterminée avec certitude. REDUCE a par ailleurs confirmé l’efficacité du dutastéride en terme de fréquence des rétentions aiguës d’urine liée à une HBP ainsi que de volume prostatique. Le traitement a été bien toléré en dehors, comme dans les autres études sur ce médicament, d’une plus grande fréquence des baisses de la libido et des troubles de la fonction érectile sous traitement actif (respectivement 3,3 % et 9 %) que sous placebo (1,6 % et 5,7 %; p<0,001 dans les 2 cas). La mortalité a été similaire dans les deux groupes.

Sur les bases de ces données, Gerald Andriole et coll. concluent que le dutastéride, efficace sur les signes d’HBP, réduit la fréquence du KP chez les sujets à risque élevé de KP et peut donc être considéré comme une option thérapeutique intéressante dans ces cas. 

Pas d’indications en prévention selon l’éditorialiste 

Tel n’est pas du tout l’avis de Patrick Walsh, des célèbres Johns Hopkins Institutions de Baltimore, qui signe l’éditorial du New England Journal of Medicine. Il souligne tout d’abord que la diminution du nombre de KP diagnostiqués lors des biopsies systématiques ne signe pas, selon lui, un effet préventif du cancer mais plus probablement la diminution de volume de tumeurs préexistantes ou un ralentissement de leur croissance (les taux de PSA élevés lors de l’inclusion dans l’essai rendent assez vraisemblables cette hypothèse). De plus, si l’on s’intéresse non plus aux biopsies systématiques mais à celles qui ont été pratiquées sur des arguments biologiques (élévation des PSA après correction par l’effet de l’inhibiteur de la 5 α réductase) ou cliniques (toucher rectal anormal) les pourcentages de KP découverts sont similaires dans les 2 groupes (16,6 % avec le produit actif contre 16,7 % avec le placebo). Or, pour P Walsh, ce qui serait cliniquement important serait de réduire le risque de ces cancers détectés dans les conditions de la pratique courante et non dans celles, très artificielles, d’un essai au cours duquel des biopsies réalisées systématiquement et à date fixe peuvent conduire à des sur-diagnostics. En résumé l’éditorialiste suggère que le critère principal de jugement a été mal choisi dans REDUCE. Enfin, Walsh souligne que les seules tumeurs dont la fréquence est apparue comme réduite étaient des KP de score de Gleason 5 à 6, relativement peu agressives, tandis que l’incidence des KP de score 7 à 10, les plus évolutives, demeurait inchangée (même après ajustements tenant compte de la réduction de volume de la glande sous inhibiteur de la 5 α réductase).

En conclusion pour l’éditorialiste du New England Journal of Medicine, il est probable que le dutastéride comme le finastéride ne prévient pas le KP, mais diminue temporairement le volume de tumeurs ayant un faible potentiel évolutif. De plus, allant plus loin, il émet l’hypothèse selon laquelle la prescription de cette famille de produits en induisant chez les patients un sentiment de sécurité (en raison de la diminution des taux de PSA qu’ils entraînent) pourrait, en pratique courante, conduire à un retard du diagnostic de tumeurs agressives. 

Troisième avis ?

On le voit, comme souvent en matière de cancer de la prostate, ces points de vue, apparemment bien étayés de part et d’autre, semblent irréconciliables. Et on est tenté, pour se faire une opinion définitive sur cette question d’importance, de suivre l’exemple de certains malades inquiets en requerrant un troisième avis… 

Dr Nicolas Chabert

Références
1) Andriole GL et coll. : Effect of dutasteride on the risk of prostate cancer. N Engl J Med 2010; 362: 1192-1202.
2) Walsh P. Chemoprevention of prostate cancer. N Engl J Med 2010; 362: 1237-1238.

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