Radiothérapie ou radio chimiothérapie dans le cancer de la vessie avec envahissement musculaire ?

En 2008, le cancer de la vessie a touché  dans le monde plus de 350 000 personnes, le plus souvent âgées, tabagiques et avec une importante comorbidité. Quel que soit le traitement mis en route, la survie à 5 ans reste faible, de l'ordre de 45 %. Chez les patients les plus fragiles, la radiothérapie est souvent préférée à une chirurgie radicale, mais la réponse thérapeutique est en règle incomplète et les récidives loco régionales fréquentes, dépassant 50 %. Une radio chimiothérapie (RX/CT) synchrone pourrait avoir une plus grande efficacité qu'une radiothérapie (RX) exclusive mais, seule, une  étude allant dans ce sens a été publiée dans la littérature, de faible envergure et menée avec du cisplatine ; l'utilisation de cet anticancéreux étant souvent problématique chez des malades en mauvaise condition physique ou dont la fonction rénale est dégradée.

Un essai ouvert, multicentrique, randomisé, dénommé Bladder Cancer 2001 (BC 2001) a donc été conduit en vue de préciser si une RX/CT synchrone, à base de fluorouracile et de mitomycine C pouvait se révéler supérieure à la RX seule. Dans le même temps, deux protocoles de RX furent testés, afin de préciser si une diminution des doses délivrées pouvait réduire les effets secondaires liés à l'irradiation sans compromettre le contrôle loco régional de la maladie cancéreuse.

Les patients inclus dans BC 2001 avaient tous plus de 18 ans ; ils étaient atteints d'un cancer de  la vessie T2, T3 ou T4a histologiquement prouvé (de type adénocarcinome, cancer urothélial ou épidermoïde ), sans envahissement ganglionnaire ni métastatique. Leur état général était bon ( OMS de 0 à 2), leur leucocytose supérieure à 4 000/mm3 ; les plaquettes à 100 000 ; le débit de filtration glomérulaire au dessus de 25 ml/mn et avec des taux de bilirubine et de transaminases qui ne dépassaient pas une fois et demi la normale. Un antécédent de chimiothérapie néo-adjuvante par sels de platine ne constituait pas un critère d'exclusion à l' entrée dans l'essai contrairement à une grossesse en cours, un cancer ou une radiothérapie préalables ou une maladie inflammatoire du tube digestif. Tous les patients avaient donné leur consentement par écrit.

Les deux protocoles de radiothérapie testés dans BC 2001 comportaient, soit l'administration de 55 Gy répartis en 20 fractions sur 4 semaines, soit 64 Gy en 32 fractions sur 12 semaines. Le fluorouracile fut planifié sur une base de 500mg/m2/j en perfusion continue pendant 10 jours, réparti en 2 périodes, de J1 à J5 et de J14 à J20, par cathéter central et en règle sans nécessité d'hospitalisation. La mitomycine C fut administrée en une seule fois, à J1 à la posologie de 12 mg/m2. Le bilan de départ comportait un scanner abdomino-pelvien, une mesure de la capacité vésicale et une cystoscopie avec biopsies et, si possible, résection de la tumeur vésicale. Cet examen, réalisé sous anesthésie par endoscope rigide ou flexible, était répété au 6e, 9e et 12e mois, puis annuellement pendant 5 ans ; le scanner était recontrôlé à 1 et 2 ans, et au-delà si nécessaire.
Le critère principal de l'essai BC 2001 a été l'appréciation du délai sans progression loco régional (absence de récidive vésicale ou ganglionnaire pelvienne). Ont été aussi pris en compte la survie globale sans progression ni métastases, les effets toxiques secondaires, les modifications de la capacité vésicale et la qualité de vie. En troisième lieu ont été analysés les effets toxiques de grade 3 ou 4, le contrôle local par cystoscopie à 6 mois, le nombre de cystectomies de sauvetage et enfin la survie globale à 5 ans.

BC 2001 a été un essai multicentrique conduit dans 43 centres du Royaume Uni, randomisé et comprenant plusieurs sous groupes fonction de l'âge et de l' état OMS des patients, de la dose de rayonnement délivrée et de l' existence ou non d'une chimiothérapie néo adjuvante préalable par sels de platine.

Entre Août 2001 et Avril 2008, 458 patients furent inclus, dont 360 effectivement randomisés en intention de traiter, 182 dans le bras RX/CT, 178 avec RX exclusive. En outre, 219 patients eurent une randomisation complémentaire en fonction des doses de rayons délivrées. Les deux groupes étaient identiques en terme d'âge, de sexe, de stade tumoral, de type histologique, d'état OMS et de qualité de résection tumorale per cystoscopique. La durée moyenne du suivi fut de 69,9 mois (50,1-84,1). Plus de 95 % des participants reçurent l' intégralité des doses de rayonnement prescrites ; dans le bras RX/CT, plus de 95 % d'entre eux  reçurent plus de 80 % de la dose de mitomycine C  prévue et 94 % au moins celle de fluorouracile la première semaine, puis 80 % pour la quatrième semaine.

De façon patente survinrent plus d'effets toxiques de haut grade dans le bras RX/CT qu'en cas de RX seule : 36 vs 27,5 %. Il s’agissait essentiellement de troubles gastro-intestinaux. Par contre, à 1 et 2 ans, les effets secondaires liés à la RX, tous de type génito-urinaires, furent équivalents, respectivement de l'ordre de 3,3 et 1,3 %. On ne nota pas non plus de différence significative dans la modification de la capacité vésicale à 12 et 24 mois.

Dans le groupe RX/CT, le délai sans récidive loco régionale fut nettement amélioré, de l'ordre de 67 % à 2 ans (59-74) face à 54 % ( 46-61 ) en cas de RX seule, soit un risque relatif de 0,68 en faveur du traitement mixte (p = 0,03), non modifié en cas de chimiothérapie néo-adjuvante préalable. On compta 20 récidives locales dans ce groupe (11 %) vs 34 en cas de RX exclusive (19,1 %). Il y eut enfin 9 métastases ganglionnaires pelviennes  (4,5 %) vs 12 (6,7 %). Bien que non significatif, il y eut également moins de cystectomies de sauvetage (11,4 vs 16,8 %). A 5 ans, la survie globale s'établit à 48 % dans le groupe RX/CT (40-55) versus 35 % (28 -43) , soit un risque relatif de 0,82 en faveur de la RX/CT (p = 0,16).

BC 2001, essai randomisé de phase 3, apporte donc la preuve qu'une association à base de mitomycine C et de fluorouracile, en sus d'une radiothérapie standard entraîne une réduction relative de 33 % du risque de récidive loco régionale par rapport à une irradiation exclusive, indépendamment de l' administration possible d'une chimiothérapie néo-adjuvante antérieure, sans retentissement significatif sur le volume vésical et au prix d'une augmentation acceptable de la  toxicité de haut grade. La mitomycine C et la fluorocytosine agissent ainsi comme agents radiosensibilisants sans, à priori, d'effets systémiques sur les micrométastases aux doses employées ; ce qui rejoint les constatations déjà observées dans la littérature pour le cancer du canal anal.

En conclusion, bien qued'autres études complémentaires restent nécessaires, BC 2001 apporte la preuve qu'une RX/CT couplée améliore le pronostic du cancer vésical avec envahissement musculaire par rapport à la RX exclusive et ce, quelque soit le protocole de RX mis en œuvre. Une telle stratégie thérapeutique pourrait se révéler très précieuse chez les sujets à haut risque de complications post opératoires après cystectomie.

Interview du Pr JFW Catto lors du 27th Annual congress of the European Association of Urology

 http://news.jim.fr/newsletters/videos/2012/03/08/index.html

Dr Pierre Margent

Référence
N D James et coll. : Radiotherapy with or without chemotherapy in muscle-invasive bladder cancer. N Engl J Med. 2012 ; 366 (16) :1477-88.

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