REPRISE pour le tolvaptan dans la polykystose rénale autosomique dominante

La polykystose rénale autosomique dominante (PRAD) est la quatrième cause d’insuffisance rénale chronique terminale chez l’adulte. Elle résulte de mutations affectant les gènes codant pour la polycystine 1 (PKD1) et la polycystine 2 (PKD2). Ces anomalies génétiques sont à l’origine d’une prolifération des cellules épithéliales des tubules contournés distaux et des tubules collecteurs, sous l’effet de la vasopressine. L’expression des cytokines pro-inflammatoires s’ajoute à une sécrétion hydrochlorée tubulaire excessive pour favoriser la formation de kystes et la destruction progressive et inexorable du parenchyme rénal. La vasopressine joue ainsi un rôle pathogénique décisif en induisant une up-régulation du cAMP (adenosine-3′,5′-cyclic monophosphate).

L’inhibition de sa production ou de sa libération sous l’effet de l’hydratation ou du blocage de ses récepteurs V2 est d’ailleurs bénéfique, comme l’ont montré les résultats des études expérimentales et ceux de l’essai randomisé dit TEMPO (Tolvaptan Efficacy and Safety in Management of Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease and Its Outcomes). Celui-ci a inclus des patients atteints d’une PRAD dans sa forme précoce (clairance de la créatinine estimée, ≥ 60 ml par minute) et le tolvaptan qui est un antagoniste des récepteurs V2 a ralenti significativement le déclin du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) et freiné le développement des kystes, au prix d’évènements indésirables rares mais sévères faisant craindre une hépatoxicité de nature idiosyncratique. La FDA a exigé des études complémentaires pour préciser notamment le rapport efficacité/acceptabilité et c’est là qu’intervient un autre essai randomisé multicentrique mené à double insu contre placebo de phase 3 dit REPRISE (Replicating Evidence of Preserved RenalFunction: an Investigation of Tolvaptan Safety and Efficacy in ADPKD).

Ralentissement du déclin du débit de filtration glomérulaire

Les 1 370 patients inclus étaient atteints d’une PRAD plus évoluée que dans l’étude précédente, en l’occurrence une insuffisance rénale chronique de stade 2 à 4. Selon le critère d’éligibilité, la valeur basale du DFGe était comprise entre 25 et 65 ml/mn/1,73 m2, pour la tranche d’âge 18-55 ans et de  25 à 44 ml/mn/1,73 m2 pour la tranche supérieure, 56-65 ans). Au terme d’une phase préliminaire d’une durée de 8 semaines, les patients ont été affectés par tirage au sort au groupe tolvaptan ou placebo pendant 12 mois. Le critère de jugement primaire était la variation du DFGe par rapport aux valeurs basales, un ajustement étant effectué pour prendre en compte la durée exacte de la participation à l’étude. L’acceptabilité a été surveillée mensuellement, avec une attention particulière pour les tests hépatiques, compte tenu des exigences de la FDA.

Mais élévation des ASAT

Dans le groupe traité, la variation du DFGe (en ml/mn/1,73 m2) a été estimée en moyenne à −2,34 (intervalle de confiance à 95 % [IC], −2,81 à −1,87), versus −3,61 (IC −408 à −3,14) dans le groupe placebo (différence en valeur absolue, 1,27 ml, IC, 0,86 à 1,68 ; p < 0,001). Une élévation significative des taux plasmatiques d’alanine aminotransférase (>3 fois la limite supérieure de l’intervalle de normalité) a été décelée chez 38 des 681 patients du groupe traité (5,6 %) et 8 des 685 (1,2 %) patients du groupe placebo. Les taux de cette enzyme se sont normalisés à l’arrêt du tolvaptan. Aucune élévation significative de la bilirubinémie n’a été détectée dans le groupe traité. Cependant, au cours de la phase de double insu, l’arrêt du traitement s’est avéré plus de quatre fois plus fréquent dans le groupe tolvaptan en raison d’évènements indésirables, soit 9,5 % versus 2,2 % dans le groupe placebo.

Comme dans l’essai TEMPO précédent, le tolvaptan ralentit le déclin du DFGe chez les patients atteints d’une PRAD parvenue aux stades 2 à 4 de l’IRC. L’effet constaté sur une durée d’une année est nettement significatif, même d’un point de vue clinique, par rapport au groupe placebo, mais le problème de la tolérance notamment hépatique se pose à nouveau, comme en témoigne l’élévation fréquente quoique réversible de certaines enzymes hépatiques. Ce signal ne saurait être ignoré dans le contexte actuel et malgré un bénéfice clinique qui semble gagner en consistance, il est clair que d’autres études à plus long terme vont s’avérer nécessaires avant la mise sur le marché, l’objectif étant de parvenir à une évaluation la plus précise du rapport bénéfice/risque. Il ne faut pas en effet oublier que ce médicament est destiné à être pris à vie dans le cadre d’une maladie rénale chronique qui évolue inexorablement vers l’insuffisance rénale terminale.

Dr Peter Stratford

Référence
Torres VE et coll. : Tolvaptan in Later-Stage Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease. New Engl J Med., publication avancée en ligne du 4 novembre. doi: 10.1056/NEJMoa1710030

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