Rivaroxaban + aspirine, un tournant dans la prévention secondaire de la maladie coronarienne ?

La maladie coronarienne stable est grevée par une morbi-mortalité toujours lourde en dépit des progrès thérapeutiques accomplis au cours de ces dernières décennies. De ce fait, les stratégies de prévention secondaire restent à optimiser afin de diminuer l’incidence de l’infarctus du myocarde (IDM), de l’accident vasculaire cérébral ischémique ou encore du décès cardiovasculaire. Ces évènements résultent en règle de l’érosion ou de la rupture d’une plaque athéromateuse qui expose la matrice sous-endothéliale au sang circulant, avec en corollaire l’activation de l’agrégation plaquettaire et de la cascade de la coagulation. La conséquence ultime est la formation d’un thrombus qui aboutit à l’occlusion artérielle et à l’ischémie aiguë, prélude à l’infarctus. L’aspirine qui inhibe la formation du thromboxane A2 est l’antiagrégant plaquettaire le plus largement prescrit dans la prévention des évènements cardiovasculaires ischémiques qui surviennent dans le cadre de la maladie coronarienne stable. Les antivitamines K (AVK) associés ou non à l’aspirine ont également fait la preuve de leur efficacité, mais au prix d’un risque hémorragique non négligeable.

Les inhibiteurs du facteur Xa sont à cet égard plus tentants, car sur le plan pharmacologique, ils se comportent comme des inhibiteurs plus spécifiques des protéines de la coagulation par rapport aux AVK avec un rapport acceptabilité/efficacité plus favorable. L’association d’un inhibiteur du facteur Xa et d’un agent antiplaquettaire est conceptuellement justifiée, mais les essais qui ont testé cette combinaison ont abouti à des résultats variables en termes d’acceptabilité et d’efficacité, en fonction de la molécule utilisée (apixaban ou rivaroxaban) et de sa posologie, mais aussi du contexte clinique et des antécédents.

L’étude randomisée multicentrique menée à double insu contre placebo, dite COMPASS (Cardiovascular OutcoMes for People Using Anticoagulation StrategieS), permet de clarifier quelque peu la situation. Son recrutement s’est effectué au sein de 602 hôpitaux, cliniques ou centre communautaires répartis dans 33 pays. Les patients éligibles devaient être atteints d’une maladie coronarienne stable authentifiée par les données suivantes : (1) antécédent d’infarctus du myocarde (IDM) au cours des 20 années écoulées ; (2) atteinte coronaire pluritronculaire ; (3) antécédent d’angor stable ou instable ; (4) revascularisation myocardique médicale ou chirurgicale pluritronculaire.

Au terme d’une période préliminaire de 30 jours, trois groupes ont été constitués par tirage au sort  (1:1:1) : (1) rivaroxaban (5,0 mg per os en 2 prises quotidiennes) + aspirine (100 mg/ en une prise) ; (2) rivaroxaban en monothérapie (5 mg/j per os) ; (3) aspirine en monothérapie (100 mg/j per os). Le critère de jugement primaire combinait les évènements cardiovasculaires suivants : IDM, AVC et décès cardiovasculaire.

Diminution de l’incidence des ECV et de la mortalité sous le double traitement

Entre le 12 mars 2013 et le 10 mai 2016, ont été inclus 24 824 patients atteints d’une maladie coronarienne stable. L’association rivaroxaban+aspirine a diminué significativement l’incidence des ECV précédemment définis, comparativement à l’aspirine : (347 [4 %] sur 8 313 versus 460 [6 %] sur 8 261; soit un hazard ratio [HR] de  0,74, intervalle de confiance à 95 %, IC 0,65–0,86, p < 0,0001). En comparaison, le rivaroxaban en monothérapie n’a pas eu d’effet sur la fréquence des ECV par rapport à l’aspirine en monothérapie : (411 [5 %] sur  8 250 vs 460 [6 %] sur 8261 ; HR 0,89, IC 0,78–1,02, p = 0,094). Si l’on ne prend en compte que la mortalité, l’avantage va également à l’association rivaroxaban + aspirine, par rapport à la monothérapie par l’aspirine : 262 [3 %] sur 8 313 vs 339 [4 %] sur 8 261; HR 0,77, IC 0,65–0,90, p = 0,0012).

Pour ce qui est de l’acceptabilité, l’association rivaroxaban + aspirine a induit un plus grand nombre d’accidents hémorragiques majeurs, comparativement à l’aspirine en monothérapie : 263 [3 %] sur 8 313 vs 158 [2 %] sur 8 261; HR 1,66, IC 1,37–2,03, p < 0,0001). Il en a été de même pour le rivaroxaban en monothérapie par rapport à l’aspirine en monothérapie : 236 [3 %] sur 8 250 vs 158 [2 %] sur 8 261; HR 1,51, IC 1,23–1,84, p < 0,0001). Les hémorragies les plus fréquentes ont concerné le tractus gastro-intestinal : 2 % dans le groupe rivaroxaban+aspirin (n = 130), 1 % dans le groupe rivaroxaban (n = 84), et  1 % dans le groupe aspirine (n = 64).

L’étude COMPASS fait partie de ces grands essais contrôlés qui, du fait de leur effectif et de leur protocole (double insu strict), débouchent sur des conclusions sinon définitives, du moins solides. En l’occurrence, il apparaît clairement que chez les patients atteints d’une maladie coronarienne stable, l’association rivaroxaban+ aspirine apporte un bénéfice significatif en termes de prévention secondaire. Elle diminue en effet le risque d’ECV majeurs de 26 % au prix cependant d’un risque plus élevé d’hémorragies majeures (+69 %) mais non létales concernant principalement le tractus gastro-intestinal, épargnant donc les organes critiques, dont le cerveau. L’autre bénéfice est une réduction de la mortalité de 23 %. Cette association est donc à même d’améliorer le pronostic de la maladie coronarienne stable à un échelon mondial compte tenu de la dimension internationale de l’étude COMPASS. Un progrès substantiel dans la prévention secondaire chez des patients considérés comme à haut risque cardiovasculaire.

Dr Philippe Tellier

Référence
Connolly SJ coll. : Rivaroxaban with or without aspirin in patients with stable coronary artery disease: an international, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2017 ; publication avancée en ligne le 10 novembre. doi.org/10.1016/S0140-6736(17)32458-3

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