Sevrage tabagique et dépression : la solution varénicline

Plus de la moitié des adultes désirant arrêter de fumer ont ou ont été déprimés.  Leur dépendance à la nicotine et les difficultés de sevrage sont plus grandes que chez les fumeurs sans pathologie psychiatrique.  Dans de telles situations, les traitements par substituts nicotiniques, le bupropion ou la nortriptyline peuvent être d’une grande aide mais le taux de rechute reste considérable.  La varénicline serait plus efficace que le bupropion avec un effet  prolongé à un an.  Elle agirait en atténuant les symptômes de manque nicotinique et en bloquant ses effets de gratification.  Elle a toutefois été accusée d’avoir un mauvais profil de tolérance chez les malades psychiatriques et a, de ce fait, le plus souvent été exclue des études pivot de phase 3 concernant le sevrage tabagique de sujets avec antécédents psychiatriques.

Un essai de phase 4 chez des fumeurs traités pour dépression

Dans une récente livraison des Annals of Internal Medecine a été publié un essai qui a apprécié le taux de sevrage tabagique, les modifications de l’humeur et de l’anxiété, le profil de risque de la varénicline chez des fumeurs avec une dépression stabilisée sous traitement  ou ayant eu un épisode dépressif unipolaire sévère dans les 2 ans précédents, sans troubles psychotiques associés.  Il s’agit d’un essai de phase 4, randomisé, multicentrique, mené en parallèle, dont le but était de tester l’efficacité de la varénicline,  administrée pendant 12 semaines, à la dose de 1 mg, 2 fois par jour vs un placebo,  sur le sevrage tabagique, à court et à plus long terme, la période post-traitement s’étant poursuivie  40 semaines.  L'étude a été menée en aveugle, tant pour les participants que pour l’ensemble des investigateurs.  Elle a été réalisée dans 38 centres, répartis dans 8 pays, entre le 25 Mars 2010  et le 13 juin 2012.  Les participants éligibles avaient signé un consentement écrit.  Il s’agissait d’hommes et de femmes de 18 à 75 ans, tous tabagiques actifs avec une consommation de plus de 10 cigarettes/jour et un taux de monoxyde de carbone (CO) exhalé de plus de 10 ppm, désirant arrêter de fumer.  Les femmes en âge de procréer ont reçu une contraception.  Les critères d’exclusion étaient multiples : neuropsychiatriques (démence, schizophrénie, état psychotique, troubles bipolaires de type I -II, tendance suicidaire…) ou somatiques autres (pathologie cardio-respiratoire majeure, cancer, maigreur ou obésité morbide…).  L’utilisation concomitante de bupropion, nortriptyline ou de substituts nicotiniques autres était  contre indiquée comme la prise antérieure de varénicline ou une toxicomanie.

Les participants ont été randomisés dans un rapport de 1:1, en fonction de la prise ou non d’anti-dépresseurs et de leur score de dépression (supérieur ou non  à 11 à la Montgomery-Asberg Depression Rates Scale, MADRS).  Dans le groupe actif, la titration de la varénicline a été progressive jusqu’à la dose de 1mg 2 fois par jour.  Durant l’essai et la période post thérapeutique, les participants ont été régulièrement suivis lors de visites médicales ou par entretiens téléphoniques.  Les symptômes dépressifs et anxieux ont été quantifiés à l’aide d’échelles spécifiques : MADRS mais aussi HAM-A pour l’anxiété, SBQ-R et C-SSRS pour le risque suicidaire, si possible avec le même examinateur.  Les effets secondaires ont été également répertoriés.  Le critère principal d’évaluation était le taux d’abstinence durable (CAR en anglais) entre la 9e et la 12e semaine, dont témoignait un CO expiré inférieur ou égal à 10 ppm; les critères secondaires étaient les CAR  successifs en post traitement.  L’analyse a été faite en intention de traiter, les sujets ayant abandonné le protocole étant considérés comme fumeurs  actifs.

Au total, 525 sujets, âgés de 19 à 73 ans, ont été randomisés.  Les principales données socio- démographiques, l’ancienneté de l’intoxication, l’état psychique étaient identiques dans les 2 groupes; le taux d’abandon également (31,6 vs 33,5 %).  Globalement, les participants fumaient depuis 26,7 ans en moyenne ; leur consommation dans les 2 mois précédents avait été de 22 cigarettes/J ; leur taux de dépendance à la nicotine de 5,9 ; leur score MADRS de 7,8 et celui HAM-A de 6,3.  Plus de 70 % d’entre eux  recevaient un traitement par inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la norépinephrine et prenaient en règle de l’alprazolam.

Deux fois plus de chance d’être sevré sous varénicline

Dans le groupe actif, le CAR à la fin de la période de prise thérapeutique, était significativement plus élevé sous varénicline : 35,9 vs 15,6 % sous placebo (soit un odds ratio[OR] à 3,35 pour un intervalle de confiance à 95 % [IC] entre 2,16 et 5,21; p < 0,001). Il en a été de même  entre la 9e et la 24e semaine (OR à 2,53) et plus tardivement, jusqu’à la 52° semaine (OR se maintenant à 2,36).  Une analyse de sensibilité ultérieure a confirmé amplement les résultats bruts.
Des effets secondaires, souvent mineurs, ont été notés chez 72,3 % des patients sous traitement actif et 66,4 % chez ceux sous placebo.  Ils ont nécessité l’arrêt du protocole dans, respectivement,  6,3 et 7,8 % des cas.  Sous varénicline, les troubles les plus souvent signalés étaient des nausées, des céphalées, des rêves anormaux, de l’irritabilité et une insomnie.  La tendance suicidaire a été la même, tant en cours d’essai (6 vs 7,5 %) qu’en post traitement (6,2 vs 5,8 %).  Sept événements graves sont survenus dans chacun des 2 groupes, parmi eux, 2 neuropsychiatriques sous varénicline (un état psychotique et une dépression majeure avec tendance suicidaire)  et 4 sous placebo (idées d’auto mutilation et suicidaires, majoration de la tendance dépressive, agitation).

Cette étude de phase 4 révèle donc que les tabagiques présentant une dépression stabilisée ou des antécédents dépressifs ont, sous varénicline, une probabilité deux fois plus grande d’être sevrés en fin de traitement et que le bénéfice thérapeutique tend à perdurer jusqu’à la 40e semaine.  Point notable, ce gain est acquis au prix d’effets secondaires minimes, sans aggravation des scores de dépression et d’anxiété.  La varénicline agirait comme agoniste partiel au niveau des récepteurs cérébraux acétyl choline de la nicotine et bloquerait l’effet de récompense induit.   Ces résultats confirment ceux de travaux antérieurs menés  dans des populations psychiatriques ou autres.  Quelques limitations doivent toutefois être apportées.  Cette étude n’a concerné que des dépressifs stabilisés et ses résultats ne sauraient, en l’état, être extrapolés à des patients dépressifs en évolution et/ ou non traités.  Les sujets avec troubles psychotiques ou bipolaires, pathologies fréquemment associées au syndrome dépressif, ont également été exclus.  Plus des 3/4 des participants ont, en outre, consommé en cours d’essai des anti dépresseurs et/ ou des benzodiazépines.  En dernier lieu, il faut signaler le nombre considérable de tabagiques ayant quitté l’étude en cours, dans l’un et l’autre groupe.

En conclusion, la varénicline facilite le sevrage tabagique des fumeurs avec une dépression stabilisée, sans aggravation de la symptomatologie dépressive, anxieuse, ni majoration des idées d’autolyse.  Les cliniciens doivent toutefois faire preuve d’une extrême vigilance lors de la prise en charge de patient avec présentation psychiatrique complexe.

Dr Pierre Margent

Référence
Anthenelli R M et coll. : Effects of Varénicline on Smoking Cessation in Adults with Stably Treated Current or Past Major Depression. Ann Intern Med. 2013; 159: 390- 400.

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