SHIFT, un tournant dans le traitement de l’insuffisance cardiaque avec l’ivabradine ?

L’insuffisance cardiaque chronique (ICC) est une entité clinique à la fois courante et grave. Elle affecterait 2 à 3 % de la population de la plupart des pays industrialisés. En dépit de progrès thérapeutiques considérables au cours des deux dernières décennies, son pronostic notamment à long terme reste des plus réservés. Le développement de nouveaux médicaments s’avère crucial. L’arsenal thérapeutique actuel inclut essentiellement les β-bloquants et les antagonistes du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA). 

Les β-bloquants ont diminué à la fois la mortalité et la morbidité de l’ICC, au-delà de ce que peut revendiquer la classe des antagonistes du SRAA utilisés en monothérapie, au travers du remodelage du ventricule gauche mais aussi dans la prévention de la mort subite. Il semble que l’effet chronotrope négatif des β-bloquants soit au moins en partie à l’origine de leurs vertus thérapeutiques. Cette propriété paraît être, en première analyse, intéressante dans le traitement de l’ICC, mais l’effet inotrope négatif de ces médicaments peut constituer un risque dans la mesure où celle-ci se caractérise en partie par une baisse de la contractilité myocardique. Cet effet indésirable a d’ailleurs été, pendant longtemps une contre-indication des β-bloquants dans le traitement de l’ICC.

Par ailleurs, une fréquence cardiaque élevée au repos serait un facteur de risque susceptible d’augmenter la mortalité et d’être à l’origine d’autres complications cardiovasculaires, tout particulièrement chez les patients atteints d’une maladie coronaire associée à un dysfonctionnement systolique du ventricule gauche (DSVG). Dans ce contexte, a fortiori si une ICC couronne le tout, les β-bloquants, au travers de leur effet inotrope négatif, semblent améliorer  le pronostic fonctionnel et vital.

L’ivabradine est un inhibiteur spécifique du courant If ( hyper-polarisation-activated cyclic-nucleotide-gated funny current ) au sein du nœud sino-auriculaire et, à ce titre, il inaugure une classe pharmacologique nouvelle. Il induit une baisse sélective de la fréquence cardiaque qui, à la différence des β-bloquants, ne s’accompagne d’aucun effet indésirable sur la contractilité myocardique, pas plus que sur la conduction intracardiaque, même en cas de DSVG. Du fait de ce profil pharmacologique attrayant sur le plan conceptuel et médical, l’ivabradine semble constituer un médicament intéressant dans la prise en charge thérapeutique de l’ICC, d’où la conception et la mise en œuvre de l’essai randomisé SHIFT (Systolic Heart failure treatment with the If inhibitor ivabradine Trial).

Il s’agit d’une étude contrôlée de très grande envergure, menée à double insu contre placebo qui a inclus 6 558 patients atteints d’une ICC symptomatique et d’un DSVG, la fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG) étant < ou =35 %. Dans tous les cas, le rythme cardiaque était sinusal au moment de l’inclusion et la fréquence cardiaque > ou = 70 bpm. Au cours de l’année précédente, les participants avaient été hospitalisés au moins une fois pour une ICC qui était donc symptomatique.

En outre, l’état clinique au moment de l’essai SHIFT était stable sous l’effet d’un traitement adapté qui pouvait d’ailleurs inclure un β-bloquant, à la condition qu’il soit bien toléré. Deux groupes ont été constitués par tirage au sort, avec dans l’un (n=3 268) l’administration d’ivabradine à la dose maximale de 15 mg/jour en deux prises, dans l’autre (n= 3 241), l’administration d’un placebo, ceci en complément du traitement habituel. Le critère d’efficacité primaire a combiné deux variables, d’une part, les décès d’origine cardiovasculaire, d’autre part, les admissions pour aggravation de l’ICC.

In fine, les données analysables ont concerné 3 241 patients dans le groupe traité et 3 264 dans le groupe placebo. La durée médiane du suivi a été de 22,9 mois avec un écart interquartile de 18-28 mois. L’analyse statistique a été effectuée « dans l’intention de traiter ».

Dans le groupe ivabradine, il a été dénombré 793  évènements cardiovasculaires tels que précédemment définis (24 %) versus 937 dans le groupe placebo (29 %), soit un risque relatif (RR) (ivabradine/placebo) estimé à 0,82 (p<0,0001).

Le bénéfice s’est avéré quantitativement  plus patent pour ce qui est : 1) de la fréquence des hospitalisations liées à une aggravation de l’ICC, soit 16 % sous ivabradine versus 21 % sous placebo, le RR étant, dans ce cas, estimé à  0,74 (p<0, 0001) ; 2) de la fréquence des décès dus à une ICC, soit 3 % vs 5 % (p=0,04). Quant à l’acceptabilité, la fréquence des évènements indésirables s’est avérée plus faible dans le groupe ivabradine (soit 3 388 évènements) que dans le groupe placebo (soit 3 847 évènements ; p=0,025). Cependant, une bradycardie sinusale symptomatique a été détectée chez 150 (5 %) patients sous ivabradine, vs 32 (1%) sous placebo  (p<0,0001). La même tendance a été observée pour les effets visuels à type de phosphènes qui ont concerné 89 (3 %) patients sous ivabradine et 17 patients (1 %) sous placebo (p<0,0001).

Cette étude randomisée menée à double insu contre placebo qui a inclus plus de 6 500 patients démontre l’efficacité de l’ivabradine dans la prise en  charge de l’ICC stable. Le bénéfice est double : amélioration de l’état cardiaque avec moins d’hospitalisations, avec en corollaire amélioration  de la qualité de vie, mais aussi  diminution de la mortalité cardiovasculaire. La tolérance est tout à fait acceptable, ce qui différencie nettement cette classe thérapeutique des autres. De fait, un rapport bénéfice/risque favorable.

Enfin, ces résultats, vus sous l’angle scientifique, démontrent le rôle important de la fréquence cardiaque dans la pathogénie de l’ICC ce qui constitue la preuve d’un concept déjà ancien très en vogue chez spécialistes du domaine.

Dr Philippe Tellier

Référence
Swedberg K et coll. : Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomised placebo-controlled study. The Lancet, publication avancée en ligne, 29 août 2010.

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