Trois mois de rifapentine en association à l’isoniazide pour la tuberculose latente

L’infection par Mycobacterium tuberculosis est responsable de près de 2 millions de décès annuels dans le monde. Avec un réservoir de plus de 2 milliards d’individus infectés, le traitement des infections latentes chez les individus les plus à risque de développer une tuberculose active constitue un enjeu stratégique majeur pour le contrôle et l’élimination de la maladie.

Le traitement de référence actuel est basé sur l’administration quotidienne d’isoniazide pendant 9 mois. Son efficacité estimée entre 63 % et 93 % est limitée par un faible taux de compliance (30-64 %) dû en partie à la durée du traitement. A cela s’ajoute le problème de sa toxicité, en particulier hépatique.

La rifapentine est un dérivé de la rifamycine à durée de vie longue. Chez l’animal la molécule a été testée dans des modèles expérimentaux de tuberculose latente avec des résultats prometteurs. Chez l’homme l’administration hebdomadaire de rifapentine associée à l’isoniazide s’est montrée efficace comme traitement de consolidation chez des patients ayant une faible charge bactérienne.
Les auteurs ont postulé que l’utilisation de l’association rifapentine + isoniazide administrée pendant seulement 3 mois dans le traitement des tuberculoses latentes pouvait être susceptible d’améliorer la compliance au traitement.

Trois mois contre neuf et une efficacité comparable

L’hypothèse a été testée dans le cadre d’une étude multicentrique prospective randomisée ouverte de non-infériorité d’un traitement associant rifapentine + isoniazide (900 mg/15-20 mg/kg) pendant 3 mois en administration hebdomadaire sous observation directe, comparativement au traitement classique auto-administré de 9 mois par l’isoniazide seule (300 mg/j). L’étude a été mise en place aux USA, au Canada, au Brésil et en Espagne. Les taux de tuberculose ont été évalués 33 mois après l’enrôlement et 24 mois après la fin du traitement.

Sur 8 053 patients à haut risque de développer une tuberculose active enrôlés entre 2001 et 2008, 7 731 ont été éligibles. Dans 50 % des cas l’inégibilité était due à un cas source présentant une résistante au traitement. La proportion de patients suivis pendant 33 mois a été respectivement de 88 % (moyenne 30,7 mois) et 86 % (moyenne 30,3 mois) dans le groupe association médicamenteuse et dans le groupe isoniazide seule.

Dans le groupe traité par l’association rifapentine + isoniazide, 7/3 986 (0,19 %) patients seulement ont développé une tuberculose active contre 15/3 745 (0,43 %) dans le groupe traité par l’isoniazide seule.

Parallèlement la compliance au traitement a été meilleure dans le groupe traité par l’association : 82,1 % vs 69 % pour le groupe isoniazide seul (P<0,001).

Un peu plus d’effets indésirables avec l’association

Le pourcentage d’effets indésirables attribuables au traitement a été supérieur dans le groupe ayant reçu l’association médicamenteuse (8,2 % contre 5,5 %, P<0.001). L’apparition d’effets indésirables ayant entrainé une interruption du traitement a été également plus fréquente dans le groupe rifapentine + isoniazide (4,9 % vs 3,7 %, P=0.009).

Une toxicité hépatique a été observée plus rarement avec l’association rifapentine + isoniazide : 0,4 % vs 2,7 % pour l’isoniazide seule (P<0.001). La survenue d’une hépatotoxicité a conduit à une interruption définitive du traitement dans 0,3 % des cas dans le groupe association rifapentine + isoniazide, contre 2 % pour le groupe traité par l’isoniazide seule (P<0.001). De plus les cas de toxicité hépatique sévère de grade 3 ou 4 ont été moins nombreux avec l’association rifapentine + isoniazide : 0,3 % vs 2 % pour l’isoniazide seule, P<0.001).

Le pourcentage des autres effets indésirables attribués au traitement a été supérieur dans le groupe traité par l’association médicamenteuse comparativement à celui traité par l’isoniazide seule, qu’il s’agisse de réactions d’hypersensibilité (3,8 % vs 0,5 %, P<0,001) ou d’autres réactions (3,2 % vs 1,7 %, P<0,001). Une possible réaction d’hypersensibilité a conduit à l’arrêt définitif du traitement dans 2,9 % des cas chez les patients traités par rifapentine + isoniazide contre 0,4 % pour ceux recevant l’isoniazide (P<0.001).

Au total le traitement par l’association rifapentine + isoniazide administrée 1 fois par semaine pendant 3 mois s’avère au moins aussi efficace que le traitement de référence par l’isoniazide pendant 9 mois, avec approximativement 2 fois moins de tuberculoses actives.

Toxicité hépatique réduite et meilleure compliance

L’association médicamenteuse se montre en plus potentiellement bénéfique avec une meilleure compliance au traitement et une toxicité hépatique moindre.

Un point moins favorable est la survenue d’un plus grand nombre d’effets secondaires dans le groupe ayant reçu l’association médicamenteuse, mais ceci pourrait être lié selon les auteurs, à l’interaction plus étroite avec les équipes soignantes en raison de l’administration en observation directe.

Cette étude est la première de cette envergure montrant l’intérêt de la rifapentine dans le traitement de la tuberculose latente. Elle constitue une avancée importante pour le traitement et le contrôle de la maladie tuberculeuse.

Il faudra cependant veiller étroitement lors de la mise en œuvre des programmes aux risques d’interactions médicamenteuses (antivitamine K, contraceptifs hormonaux, inhibiteurs de protéases …), ainsi qu’à l’apparition de possibles résistances.

Enfin l’évaluation du rapport coût/bénéfice du nouveau traitement reste à faire, le coût du traitement par rifapentine + isoniazide étant plus élevé que celui par l’isoniazide seule en raison à la fois du prix du médicament lui-même et de l’administration en observation directe. L’étude est en cours …

Dr JF Garin

Référence
Sterling T R et coll. : Three Months of Rifapentine and Isoniazid for Latent Tuberculosis Infection. N Engl J Med., 2011; 365: 2155-2166.

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