Une nouvelle classe thérapeutique pour la PR : les inhibiteurs de la tyrosine kinase splénique

L’arsenal thérapeutique dont nous disposons pour contrôler la polyarthrite rhumatoïde (PR) va peut-être s’enrichir d’une nouvelle classe, celle des inhibiteurs de la tyrosine kinase. Dans cette vaste famille de médicaments, dont le chef de file est l’imatinib qui a totalement transformé la prise en charge de la leucémie myéloïde chronique, des chercheurs ont développé, le fostamatinib (ou R788), un inhibiteur de la tyrosine kinase splénique (en anglais Syk pour Spleen Tyrosine Kinase). Cette molécule, active par voie orale, agit sur la Syk, qui intervient au niveau des macrophages, des neutrophiles, des mastocytes et des cellules B, dans divers processus inflammatoires et immunitaires notamment au niveau de la synoviale des patients atteints de PR.

Après un essai préliminaire favorable, Michael Weinblatt et coll. ont entrepris une étude contrôlée en double aveugle du fostamatinib dans la PR.

Un taux de réponse ACR20 près de deux fois plus élevé que le placebo

Quatre cent cinquante-sept patients souffrant de PR active malgré un traitement au long cours par méthotrexate ont été randomisés entre du fostamatinib per os à deux posologies différentes (100 mg 2 fois par jour ou 150 mg une fois par jour) et un placebo durant 6 mois. Le critère principal de jugement était le taux de réponse ACR 20 (c'est-à-dire une réduction d’au moins 20 % du nombre d’articulations atteintes et de synovites et une amélioration de plus de 20 % de 3 des 5 paramètres suivants : douleurs auto évaluées, appréciation globale du patient,  appréciation globale du médecin, auto appréciation du handicap, critères biologiques d’inflammation [VS ou CRP]).

En terme d’efficacité, les résultats ont été positifs avec un taux de réponses ACR20 de 67 % et de 57 % respectivement avec les doses de 200 et 150 mg par jour contre 35 % avec le placebo (p<0,001). Le produit actif a également été supérieur au placebo en terme de taux de réponses ACR50.

Fait important, chez 15 % des malades une biothérapie préalable avait été un échec et dans 43 % de ces cas une réponse ACR20 a été obtenue avec la dose de 200 mg/jour (contre 14 % avec le placebo).

Des effets secondaires fréquents

La tolérance du traitement a été moyenne avec plus d’arrêts de traitement pour effets secondaires (n=15) dans les groupes traitements actifs que dans le groupe placebo (n=5). Les principaux effets secondaires ont été des diarrhées (19 % contre 3 % sous placebo), des infections respiratoires hautes (14 % contre 7 %) et des neutropénies (6 % contre 1 %). Une élévation de la pression artérielle de 3 mm Hg en moyenne a également été constatée à un mois (contre une baisse de 2 mm sous placebo). 

Le fostamatinib a donc démontré son efficacité dans la PR. Il reste à mieux évaluer sa tolérance à court, moyen et long terme, à préciser son mode d’action exact et à définir ses éventuelles indications par rapport aux biothérapies existantes.

Dr Céline Dupin

Référence
Weinblatt M et coll. : An oral spleen tyrosine kinase (Syk) inhibitor for rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2010; 363: 1303-12.

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