Une nouvelle déception dans le traitement de l’arthrose avec l’inhibition de la NO synthase inductible

Dans l’arthrose, le lien a pu être fait entre une surproduction d’oxide nitrique ou monoxyde d’azote (NO) et l’apparition d’une dégradation articulaire.
Un vivo, un inhibiteur oral de la NO synthase inductible (iNOS), le maléate d’hydrochlorure de cindunistat (SD-6010) diminue la formation d’ostéophytes et les lésions cartilagineuses. De plus, chez le rat, le SD-6010 améliore la douleur dans un modèle de douleur inflammatoire.

Cette étude de phase IIb/III contrôlée multicentrique internationale menée sur 2 ans avait pour objectif d’évaluer les effets du SD-6010 chez des malades atteints de gonarthrose.
Les patients éligibles devaient avoir plus de 40 ans, un indice de masse corporelle compris entre 25 et 40, une gonarthrose symptomatique, un stade radiographique de Kellgren et Lawrence (KLG) de 2 ou 3 et une épaisseur cartilagineuse femorotibiale interne supérieure ou égale à 2mm.

Sur les 5 077 sujets pressentis, 1 457 sujets ont été inclus et 1 048 ont complété l’étude.
Ils ont été randomisés (1 :1 :1) pour recevoir le cindunistat 50 mg/j (n=485) ou 200 mg/ jour (n = 485) ou un placebo.
Au total, 56 % des sujets avaient un stade 3 de KLG.

Les caractéristiques des malades à l’entrée étaient identiques dans tous les bras de traitements.
Concernant la perte cartilagineuse mesurée en radiographie à 2 ans, il n’y avait pas de différence entre le groupe cindunistat et le placebo. Notons tout de même à 48 semaines que les malades KLG2 traités par 50 mg/j avaient une modification du pincement articulaire moindre que ceux du groupe placebo, mais que cet effet ne se maintenait pas à 96 semaines.
Il n’y avait pas non plus de différence entre les groupes à 2 ans pour le score sur l’échelle visuelle analogique de la douleur ni sur le WOMAC (Western Ontario and Mc Master Universities).

L’incidence des effets indésirables a été similaire entre les groupes bien que légèrement plus élevée mais de façon non significative pour la dose de 200 mg/j.
Les effets secondaires constatés les plus fréquents ont été des arthralgies et une hypertension artérielle (1 % et 1 % respectivement à la dose 50 mg, 1 % et 0,6 % respectivement pour la dose 200 mg et 0,6 % et 0,4 % respectivement pour le placebo).

En conclusion, le cindunistat que ce soit à 50 ou 200 mg/jour, n’a pas fait mieux que le placebo sur le pincement articulaire chez ces sujets atteints de gonarthrose.
Son effet précoce et à court terme chez les malades avec une gonarthrose modérée (KLG2) suggère bien un rôle de l’iNOS dans l’arthrose mais la perte d’efficacité au fil du temps et l’absence d’effet chez les malades plus avancés (KLG3) laissent à penser que d’autres voies cataboliques surpassent les effets de l’inhibition du NO.

Dr Juliette Lasoudris Laloux

Référence
Hellio le Graverand MP et coll. : A 2-year randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre study of oral selective iNOS inhibitor, cindunistat (SD-6010), in patients with symptomatic osteoarthritis of the knee. Ann Rheum Dis., 2012 ; publication avancée en ligne le 10 novembre.

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