Vénétoclax plus agent hypométhylant dans les LAM du sujet âgé, une bonne alternative

Les patients de plus de 65 ans atteints de leucémie aigüe myéloïde (LAM) répondent souvent mal à une chimiothérapie d’induction du fait de la fréquence des anomalies génomiques défavorables et d’une résistance au traitement. De plus, du fait de comorbidités, de déficiences d’organes, d’état général altéré, ils peuvent ne pas être éligibles à un traitement d’induction conventionnel. Les agents hypométhylants (AHM) ou l’aracytine à faible dose sont alors des alternatives. Cependant, les AHM donnent de faibles taux de réponse, nécessitent 4 mois pour obtenir la meilleure réponse, ne sont pas curatifs et la médiane de survie obtenue est inférieure à 1 an.

Le vénétoclax, puissant inhibiteur de BCL2, a démontré une activité dans les LAM en rechute ou réfractaire et a démontré un effet synergique avec l’azacitidine dans des modèles précliniques. De plus, l’azacitidine peut réduire le taux de MCL-1, protéine anti-apoptotique qui est une source possible de résistance au vénétoclax.

Cette étude évalue l’efficacité et la tolérance de l’association vénétoclax + azacitidine ou décitabine en 1ère ligne de traitement chez des patients âgés atteints de LAM et non éligibles à une chimiothérapie intensive. Un total de 145 patients reçoit pour moitié de l’azacitidine et pour l’autre moitié, de la décitabine. Le vénétoclax est administré en escalade de doses jusqu’à 400 mg chez 60 patients, jusqu’à 800 mg chez 74 patients, jusqu’à 1 200 mg chez 11 patients. L’âge médian des patients est de 74 ans (65 à 86), 51 % ont un risque cytogénétique intermédiaire, 49 % ont un risque cytogénétique défavorable, 25 % ont une LAM secondaire. Une cytopénie de grade 3-4 est présente à l’inclusion : 28 % une anémie, 71 % une neutropénie, 54 % une thrombopénie.

Des infections ont été observées chez 74 % des patients (45 % de grade 3-4). La fréquence des effets indésirables est la même pour azacitidine et décitabine. Dans la cohorte à 1 200 mg de vénétoclax est notée une plus grande fréquence d’effets indésirables hématologiques et digestifs qui a limité le maintien de cette posologie. Cent un patients (70 %) sont sortis de l’étude en raison d’une maladie progressive pour la plupart : 22 % dans la cohorte vénétoclax + azacitidine et 34 % dans la cohorte vénétoclax + décitabine ; 21 patients sont sortis de l’étude pour recevoir une greffe allogénique.

73 % de réponses avec vénétoclax 400 + agent hypométhylant

Le taux de réponses globales est de 68 % : réponses complètes (RC), réponses complètes avec reconstitution hématologique incomplète (RCi), réponses partielles, avec 37 % de RC et 30 % de RCi. Le taux de RC + RCi de la cohorte vénétoclax 400 + AHM est de 73 % et de 65 % dans la cohorte vénétoclax 800 + AHM. La durée médiane de RC + RCi est de 11,3 mois et 45 % des patients répondeurs maintiennent une réponse à plus de 12 mois. La durée médiane de RC+RCi est de 12,5 mois dans la cohorte vénétoclax 400 + AHM et de 11 mois dans la cohorte vénétoclax 800 + AHM. La durée médiane de survie pour tous les patients est de 17,5 mois, avec 46 % de survie à 2 ans.

Le taux de RC+RCi est de 60 % pour les « mauvais risques cytogénétiques » et 74 % pour les risques intermédiaires avec des durées médianes respectives de 6,7 mois et 12,9 mois. Des réponses ont été observées chez les patients porteurs de la mutation de TP53, avec un taux de RC + RCi de 47 %, une durée médiane de 5,6 mois et une survie médiane de 7,2 mois. Les patients ayant une mutation de FLT3 ont un taux de RC+RCi de 72 %, une durée médiane de 11 mois, démontrant que la présence d’une mutation de FLT3 n’est pas prédictive du devenir. Il en est de même des mutations IDH1/2 avec 71 % de RC+RCi.

Au total, les associations vénétoclax + azacitidine ou vénétoclax + décitabine ont des profils de tolérance similaires et acceptables, des taux de réponses élevés, en particulier la cohorte vénétoclax 400 + AHM qui montre 73 % de RC+RCi, avec une durée médiane de 12 mois, résultats qui se comparent favorablement à ceux d’une monothérapie par AHM. De plus, l’association vénétoclax+ AHM montre une efficacité dans les sous-groupes de haut-risque, incluant un âge supérieur à 75 ans, un mauvais risque cytogénétique et une LAM secondaire, ainsi que les patients à haut-risque moléculaire.

Pr Gérard Sébahoun

Références
DiNardo C D et coll. : Venetoclax combined with decitabine or azacitidine in treatment-naive, elderly patients with acute myeloid leukemia. Blood, 2018, publication avancée en ligne du 25 octobre. DOI 10.1182/blood-2018-08-868752

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