Cancer de la prostate : un risque de dépression avec les anti-androgènes de seconde génération

Le cancer de la prostate représente plus de 20 % des cas de cancers diagnostiqués aux USA. Une hormonothérapie (HT), dont un traitement de déprivation androgénique (ADT), est fréquemment utilisée, en combinaison avec une irradiation, dans les formes localisées et constitue un élément essentiel dans la prise en charge des formes graves, métastatiques, loco-régionales ou récidivantes. L’HT bloque la stimulation androgénique des cellules malignes, donc leur croissance et leur progression. Son taux de réponse initiale est élevé mais, hélas, dans l’immense majorité des cas, il évolue vers une forme résistante à la castration qui peut alors faire poser l’indication des anti- androgènes de seconde génération (AA II). Ces derniers, tels l’abiratérone, inhibent la production d’androgènes ou, comme le lapalutamide, le daralutamide ou l’enzalutamide, sont des antagonistes des récepteurs des androgènes. Des études antérieures ont mis en évidence une relation forte entre ADT et dépression, y compris pour les AA II. Dans cette classe thérapeutique, le risque de dépression pourrait être même majoré, comparativement aux formes habituelles d’HT. Le recours aux AA II étant de plus en plus fréquent, l’association à une dépression peut avoir des implications importantes en santé publique.

Un travail a été conduit à partir des données de Surveillance, Epidemiology and End-Results (SEER) et du Texas Cancer Registry (TCR) de Medicare. Ont été inclus tous les patients, âgés de 66 ans au moins, chez qui avait été posé un premier diagnostic de cancer de la prostate localisé, locorégional ou métastatique, entre Janvier 2011 et Décembre 2015. Ils devaient par ailleurs être indemnes d’un second cancer et sous couverture Medicare A, B et D. Etaient exclus les patients ayant déjà reçu une HT avant le diagnostic de cancer prostatique, ceux déjà traités pour dépression et ceux décédés dans les 6 premiers mois du suivi. Les auteurs ont comparé le risque de dépression dans 3 groupes de patients : un premier non traité par HT, un autre ayant reçu une HT habituelle et un troisième chez qui ont été administrés des AA II, le risque étant stratifié en fonction du stade de la tumeur prostatique. L’exposition aux AA II a été quantifiée en fonction du temps d’utilisation : de 1 à 6 mois, de 7 à 12 mois ou davantage. Le suivi s’est terminé le 31 Décembre 2017. L’analyse principale a porté sur l’incidence de la dépression dont le diagnostic était posé sur des éléments cliniques, les patients étant hospitalisés ou non. Plusieurs facteurs ont été pris en compte : l’année du diagnostic et l’âge au diagnostic, l’origine ethnique, le statut marital, le niveau d’éducation et socio-économique, le stade du cancer, les divers traitements administrés et les principales comorbidités.

Environ deux fois plus de dépressions qu’avec une hormonothérapie classique ou qu’en l’absence de ce type de traitement

La cohorte a inclus 30 069 malades ; 38 % étaient âgés entre 66 et 70 ans ; 75 % étaient des Blancs. Parmi eux 17 710 (59 %) n’ont pas eu d’HT ; 11 331 (38 %) ont reçu une HT classique et 1 048 (3 %) ont été traités par AA II. Les patients de ce dernier groupe étaient, dans l’ensemble, plus âgés (24 % vs 18 % et 7 % dans les 2 autres groupes). Ils étaient en stade plus avancé de leur maladie néoplasique (24 % de tumeur métastasée face à, respectivement, 18 et 0,7 %). La durée moyenne de suivi, à partir du diagnostic de cancer, se situe à 3,8 ans, allant de 0,5 à7 ans.
L’incidence cumulative d’une dépression dans les 1 à 2 ans, a été plus forte en cas de recours aux AA II, vs l’utilisation d’une HT classique ou une non-utilisation. En ne considérant que les formes métastatiques d’emblée, l’incidence cumulative à 2 ans est, dans le groupe AA II de 17,20 % (intervalle de confiance à 95 % IC : 14,20- 20,46 %) vs 11,49 % (IC : 9,46- 13,73 %) avec une HT traditionnelle et 12,65 % (IC : 7,40- 19,38%) dans le groupe n’ayant jamais reçu d’HT. Après ajustement multivariable, il apparaît que l’utilisation d’une HT (classique ou par AA II) est associée significativement à un risque plus élevé de dépression. Pour les AA II, comparativement à l’absence d’HT, le HR est à 2,15 (IC : 1,79- 2,59 ; p < 0,001). Comparativement à un traitement par HT classique, le risque est aussi plus important avec la prise d’AA II, le HR global se situant à 2,26 (IC : 1,88-2,73% ; p< 0,001). Il est de 2,47 dans les formes métastatiques ; à 2,73 dans les cancers localisés (HR : 2,73) et de 3,02 dans les formes locorégionales. Le nombre de patients à traiter pour voir survenir une dépression est de 9, vs un non-traitement et de 12 quand les AA II sont comparés à une HT habituelle. Enfin, dans les 3 groupes, on relève une association significative entre dépression et diminution de la survie globale.

Une origine multifactorielle

Ainsi, cette vaste étude rétrospective confirme que les patients atteints de cancer prostatique et sous AA II ont un risque significativement plus élevé de souffrir de dépression, en comparaison avec des patients sous HT classique ou n’ayant pas été traités par HT. Cette association perdure après ajustement de plusieurs variables. Elle est associée à une moindre survie, même si les AA II sont très efficaces dans le traitement des formes avancées de cancer de la prostate. L’étiologie de la dépression chez les malades traités par cette classe thérapeutique est très probablement multifactorielle. Les récepteurs aux androgènes sont multiples dans le système nerveux central, intervenant dans les domaines de la cognition et de l’anxiété. La testostérone a des effets neuroprotecteurs et il est acquis qu’une hypo testostéronémie entraine des symptômes dépressifs et de l’humeur, ainsi que d’autres effets délétères tels que dysfonctionnement cognitif, coup de chaleur, insomnie, perte de la libido…. Ce travail doit cependant être associé à quelques réserves. Il a été limité aux hommes âgés de 66 ans et plus lors du diagnostic de cancer et a été rétrospectif. L’intégralité des données cliniques des malades a pu n’être pas prise en compte, d’où un risque de sous-estimation du nombre de dépressions. Les patients déjà dépressifs ont été exclus de l’enquête. Enfin, on doit rappeler que les patients sous AA II avaient en règle un cancer à un stade plus avancé et qu’ils avaient déjà reçu une première ligne de traitement.

En conclusion, à partir d’une cohorte de plus de 30 000 hommes US de plus de 66 ans, atteints de cancer de la prostate, une association clinique statistiquement significative a été mise en évidence entre prise d’AA II et dépression, y compris après analyse limitée aux seuls patients porteurs d’une maladie métastatique au moment du diagnostic.

Dr Pierre Margent

Références
Malgorzata . K. et coll. : Association of Second-generation Antiandrogens with Depression Among Patients with Prostatic Cancer. JAMA, Netw open. 2021, 4(12):e2140803. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2021.40803.

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