Pour le bosutinib en traitement initial de la LMC

Le développement des inhibiteurs de la tyrosine-kinase (ITK) dans le traitement de la leucémie myéloïde chronique (LMC) a permis aux patients de bénéficier d’une survie semblable à celle de la population générale. Pour cela, il est aujourd’hui capital d’obtenir chez ces patients une réponse moléculaire majeure (RMM) et une  réponse moléculaire profonde (RMP). Le bosutinib est un ITK de 2ème génération (ITK2) actif contre l’activité kinase de BCR-ABL et des mutants de BCR-ABL exceptées les mutations T315I et V299L. Il possède une AMM dans la LMC à partir de la 2ème ligne.

L’essai rapporté ici est une phase III qui compare en traitement de 1ère ligne le bosutinib à l’imatinib chez des patients atteints de LMC (confirmée par la présence du transcrit BCR-ABL) en phase chronique, diagnostiqués depuis moins de 6 mois. Les patients, provenant de 151 centres dans 26 pays, ont été randomisés de façon équilibrée entre bosutinib (n = 268) et imatinib (n = 268), à la posologie de 400 mg/jour. Une escalade de dose est permise en cas de réponse suboptimale, de même qu’une réduction en cas de toxicité. Le traitement est poursuivi jusqu’à toxicité inacceptable ou progression. Les patients sont stratifiés selon le score de Sokal et l’origine géographique. Les 2 groupes sont équilibrés au regard de leurs caractéristiques démographiques et cliniques. L’évaluation cytogénétique est réalisée tous les 3 mois jusqu’à obtention de la RMM ou en cas de perte de celle-ci. La biologie moléculaire est évaluée de façon centralisée par PCR quantitative en temps réel tous les 3 mois et exprimée selon l’échelle internationale. L’objectif principal est la RMM à 12 mois. Les objectifs secondaires sont la réponse cytogénétique complète (RCyC) à 12 mois, la RMM à 18 mois, les durées de RCyC et RMM, la survie.

La RMM est définie par BCR-ABL< 0,1 %, la RMP4 log (RM4) par BCR-ABL < 0,01%, la RMP4,5 log (RM4,5) par BCR-ABL < 0,0032 %.

Plus de réponses moléculaires majeures à 12 mois

La RMM à 12 mois est meilleure avec le bosutinib que l’imatinib (47,2 % vs 36,9 %), avec davantage (bien que de manière non statistiquement significative) de RM4 (20,7 % vs 12 %) et de RM4,5 (8,1 % vs 3,3 %). Les comparaisons à 3, 6 et 9 mois montrent que la RMM est aussi plus précocement obtenue avec le bosutinib. Elle est meilleure chez les patients à score de Sokal élevé (34 % vs 16,7 %), intermédiaire (44,9 % vs 39,1 %) et faible (58,1 % vs 46,3 %). Les taux de RCyC à 12 mois sont meilleurs avec le bosutinib (72 % vs 66,4 %). Une augmentation de dose liée à une réponse suboptimale a été  moins fréquente avec le bosutinib (17,2 % vs 27,5 %). Une progression vers une phase accélérée ou blastique a été observée chez 4 patients sous bosutinib et 6 sous imatinib. La survie à 12 mois est de 99,6 % avec le bosutinib et 97,9 % avec l’imatinib. La fréquence des effets indésirables est la même avec les 2 traitements. Les plus fréquents sont, avec le bosutinib, la diarrhée (70,1 %, mais de grade > 3 dans 7,8 % des cas), les nausées (35,1 %), la thrombopénie (35,1 %) , l’augmentation des transaminases. Avec l’imatinib, ce sont les nausées (38,5 %), la diarrhée (33,6 % mais de grade > 3 dans 0,8 % des cas), les crampes musculaires (26,4 %), la neutropénie (20,8 %). Les interruptions de traitement ou réductions de doses en raison d’effets indésirables sont plus fréquents avec le bosutinib qu’avec l’imatinib (56,3 % vs 35,8 %) et le traitement a dû être arrêté plus rapidement avec le bosutinib (36 j.) qu’avec l’imatinib (57 j.). Une toxicité cardiaque (allongement de QT le plus souvent) a été observée chez 5 % des patients quel que soit le traitement. Les pleurésies sont rares avec les 2 traitements (< 2 %), de même que les incidents vasculaires périphériques (1 %).

Une alternative à l’imatinib

Cet essai montre que le bosutinib en traitement initial améliore par rapport à l’imatinib le devenir des patients avec davantage de RMM à 12 mois, qui est considérée comme la réponse optimale par l’European Leukemia Net, corrélée avec la survie sans évènement. Des études similaires comparant nilotinib et dasatinib avec l’imatinib ont montré des réponses meilleures, plus profondes et plus précoces avec les ITK2. Cependant un bénéfice sur la survie n’a pas été observé. Mais les taux plus élevés de RMP avec les ITK2 représentent une opportunité pour de nombreux patients de devenir éligibles à un arrêt de traitement, ce qui devient un objectif d’importance croissante. L’effet indésirable le plus fréquent avec le bosutinib est la diarrhée, le plus souvent de grade 1-2, précoce mais transitoire, s’améliorant avec le temps, conduisant rarement à l’arrêt du traitement. Les autres évènements indésirables, notamment cardiovasculaires, ne sont pas plus fréquents qu’avec l’imatinib. Ainsi le bosutinib peut-être une alternative à l’imatinib dans le traitement de la LMC en phase chronique.

Pr Gérard Sébahoun

Référence
Cortes JE et coll. : Bosutinib Versus Imatinib for Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia : Results From the Randomized BFORE Trial. J Clin Oncol., 2017, publication avancée en ligne le 1er novembre. doi.org/10.1200/JCO.2017.74.7162

Copyright © http://www.jim.fr

Réagir

Vos réactions

Soyez le premier à réagir !

Les réactions aux articles sont réservées aux professionnels de santé inscrits
Elles ne seront publiées sur le site qu’après modération par la rédaction (avec un délai de quelques heures à 48 heures). Sauf exception, les réactions sont publiées avec la signature de leur auteur.

Réagir à cet article