Cancer du sein : ne pas compter sur la metformine pour allonger la survie sans maladie…

La metformine est un biguanide très utilisé dans le diabète de type 2. Quelques études observationnelles ont suggéré qu’elle pouvait, également, améliorer le pronostic de certains sous types de cancer du sein. De fait, elle contribue à baisser l’insulinémie et ses effets anti cancéreux pourraient être liés à une réduction de la signalisation insulinique, notamment via la kinase-3 phosphatidylinositol ou à une action anti tumorale directe. Il a été rapporté que la prise de metformine avant une intervention chirurgicale pouvait abaisser le Ki67 intra tumoral. De même, dans un essai clinique portant sur des tumeurs malignes du sein avec récepteur au facteur de croissance épithélial humain HER2, il avait été montré que l’ajout de metformine à une chimiothérapie néo adjuvante et à des thérapeutiques ciblant l’HER2 amenait à un plus grand pourcentage de réponses complètes chez des patients porteurs de l’allèle C d’un nucléotide connu pour être associé à la réponse glycémique.

Un essai clinique, appelé MA.32, a été mené afin de déterminer si l’ajout de metformine, vs placebo, pouvait améliorer la durée de la survie sans maladie invasive de malades non diabétiques, souffrant d’un cancer du sein opérable. MA.32 est un essai randomisé de phase 3, en double aveugle, conduit en même temps au Canada, aux USA, en Suisse et au Royaume-Uni. Il a inclus, entre 2010 et 2013, des patients indemnes de diabète, âgés de 18 à 74 ans, sous traitement anticancéreux standard pour une tumeur maligne mammaire classée T1 à T3, N0 à N3 et M0. Le diagnostic de cancer du sein avait été posé dans l’année précédant l’inclusion. Ont été exclus de l’analyse les tumeurs classées T1aN0 et T1bN0, les T1cN0 restant éligibles que si elles présentaient des facteurs de gravité particuliers. La glycémie à jeun des participants ne devait pas dépasser 126 mg/dL ; ils devaient n’avoir aucune dysfonction hépatique, rénale ou cardiaque, n’avoir aucun antécédent de diabète, d’acidose lactique, de prise d’anti diabétiques. Enfin, ils ne devaient pas présenter un alcoolisme marqué. Au plan thérapeutique, la résection chirurgicale devait avoir été complète et une chimiothérapie néoadjuvante éventuellement effectuée. Lors de leur enrôlement, les participants pouvaient recevoir une hormonothérapie, un traitement anti HER2, une radiothérapie ou enfin un traitement anti-ostéoclastique. L’absence de métastases avait été confirmée.

La randomisation était de type 1 :1, metformine vs placebo, après stratification en fonction du statut des récepteurs hormonaux aux œstrogènes et progestérone ER/PgR+ (≥ 1 %) ou ER/ PgR -, de l’indice de masse corporelle, du statu HER2 + ou -, d’une chimiothérapie préalable ou non et enfin du centre de prise en charge. La posologie requise de metformine était de 850 mg/j les 4 premières semaines, puis 850 mg/j matin et soir pendant 5 ans. La metformine pouvait être réduite en cas d’effets toxiques, voire provisoirement arrêtée en cas d’examen radiologique avec produit de contraste IV ou intervention sous anesthésie générale. Le suivi a été initialement semestriel, puis annuel. Enfin, tous les effets iatrogènes de grade 3 ou plus ont été notifiés. Le principal paramètre analysé a été la durée de vie sans maladie, c’est à dire sans récidive locale ou régionale, sans métastases, sans survenue d’un nouveau cancer invasif et sans évolution mortelle. La survie globale était un critère secondaire.

Au total 3 649 patients ont été randomisés, dont, naturellement, une immense majorité de femmes (99,8 %). Leur âge moyen était de 52,4 ans. Après exclusion de 1 116 patients dont la tumeur était ER/PgR-, l’analyse primaire a porté sur 2 533 malades ER/PgR+, 1 268 sous metformine et 1 265 sous placebo. Les caractéristiques de base démographiques et le statut de la tumeur étaient identiques dans les 2 bras ; 61,6 % des patientes étaient en post ménopause ; 80,5 % avaient un index de performance excellent ; 67,1 % des tumeurs étaient de grade T2 ou T3 ; 61,9 % avaient une atteinte ganglionnaire axillaire. Enfin, 83,1 % des tumeurs étaient HER2- et une chimiothérapie avait été réalisée dans 84,9 % des cas. Globalement, la randomisation avait été effectuée en moyenne (DS) 276 (69) jours après le diagnostic.

Même résultat que dans le groupe placebo

Après un suivi médian de 96,2 mois (allant de 0,2 à 121), 465 patients sur les 2 566 ER/PgR + (18,4 %) ne présentait pas d’évènement pathologique nouveau, respectivement 234 dans le groupe metformine et 231 sous placebo. Le taux d’incidence sans maladie invasive est donc de 2,78/ 100 patients -années (p-a) vs 2,74/ 100 p-a sous placebo, soit un Hazard Ratio HR s’établissant à 1,01 (intervalle de confiance à 95 % IC : 0,84- 1,21 ; p = 0 ,93). Le taux de mortalité est de 1,46/100 p-a vs 1,32/100 p-a, soit un HR là encore non significatif à 1,10 (IC : 0,86- 1,41 ; p= 0,47).

Quant aux patients ER/PgR-, ils étaient, en règle plus jeunes, avec des cancers de moindre gravité, un envahissement ganglionnaire plus rare et avaient reçu plus souvent une chimiothérapie. Ils ont été suivis en moyenne 94,1 mois. Le taux d’incidence sans maladie a été de 3,58 vs 3,60/ 100 p-a, soit un HR à 1,01 (IC : 0,79- 1,30 ; p = 0,92).

Aucune différence avec ou sans metformine n’est décelée concernant la mortalité globale. Le statut HER2 n’a pas affecté non plus les résultats du délai avant progression de la maladie ou de la survie globale, y compris la présence ou non de l’allèle C. Un effet toxique non hématologique a été signalé plus souvent avec la prise de metformine : 21,5 % vs 17,5 %, soit un p à 0,003. Les effets de grade 3 les plus fréquents ont été une hypertension artérielle (2,4 vs 1,9 %), des règles irrégulières (1,5 vs 1,4 %) et de la diarrhée (1,9 vs 1,7 %).

Ainsi, chez des patients porteurs d’un cancer du sein opérable, à haut risque et non diabétiques, la prise complémentaire de metformine vs placebo au traitement anticancéreux standard n’améliore pas de façon significative la durée de vie sans progression de la maladie ou survenue d’une seconde néoplasie. Ces résultats sont en accord avec ceux d’essais cliniques antérieurs qui n’avaient pu mettre en évidence de bénéfice de la metformine dans les cancers du sein métastasés chez des patients non diabétiques. Il importe de signaler que toute extrapolation de ces résultats a des patients diabétiques est très aléatoire.

Cependant, l’analyse a essentiellement portée sur les cancers du sein ER/PgR+. Elle nécessite une confirmation avant un changement de pratique clinique. L’étude n’a pas concerné les patients diabétiques. Enfin, la population ciblée a été en très grande partie, une population de race blanche, nord-américaine, non hispanique.

En conclusion, chez des patients porteurs d’un cancer du sein opérable, à haut risque, non diabétiques, l’ajout de metformine vs un placebo au traitement anti-cancéreux de base, ne permet pas d’améliorer de façon significative la durée de la survie sans maladie.

Dr Pierre Margent

Référence
Goodwin P et coll. : Effect of Metformin vs Placebo on Invasive-Disease -Free Survival in Patients with Breast Cancer. JAMA. 2022 ; 327 : 1963- 1973.

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