Du progrès dans le traitement du lymphome à cellules du manteau chez le patient âgé

La plupart des patients atteints de lymphome à cellules de manteau (LCM) sont âgés et ne peuvent recevoir un traitement agressif ou à une autogreffe de cellules souches. Il s’en suit des résultats cliniques non satisfaisants.

L’association rituximab - bendamustine (RB) est devenue une des premières lignes les plus utilisées pour le LCM, conférant une survie sans progression (SSP) plus longue qu'avec le R-CHOP (35,4 mois contre 22,1 mois). De plus il a été démontré qu’après un traitement d'induction par RB, un traitement d'entretien par rituximab permettait une prolongation significative de la SSP.

L'ibrutinib en monothérapie, un inhibiteur oral de BTK, a transformé le traitement des LCM récidivants ou réfractaires avec une activité durable, en particulier en première rechute.

L’étude SHINE, dont les premiers résultats sont rapportés ici, est une étude phase 3, internationale, randomisée, en double aveugle, qui évalue la combinaison ibrutinib avec RB (IRB) et un traitement d'entretien par rituximab, en comparaison de placebo avec RB (PRB) et traitement d'entretien par rituximab, chez des patients âgés de plus de 65 ans et atteints de LCM confirmé, non traité. Ont été exclus les patients ayant une contre-indication à l’ibrutinib, qui ont une atteinte du système nerveux central et ceux qui peuvent être candidats à une autogreffe.

Le traitement comporte 6 cycles de 28 j. avec ibrutinib 560 mg/j PO, ou placebo, rituximab 375 mg /m2 J1 de chaque cycle, bendamustine, à 90 mg/m2 J1 et J2. Après le traitement d'induction, les patients présentant une réponse objective (réponse complète ou partielle) continuent à recevoir l'ibrutinib ou le placebo et un entretien par rituximab toutes les 8 semaines jusqu'à 12 doses.

Les patients, d'âge médian 71 ans (65 à 87 ans), ont été randomisés : 261 dans le groupe IRB et 262 dans le groupe PRB. Le suivi médian de l'ensemble des patients a été de 84,7 mois (7,1 ans). Dans le groupe IRB, 209 patients (80,7 %) ont reçu les 6 cycles de traitement d'induction et 206 patients (78,9 %) ont reçu au moins un cycle de rituximab d'entretien. Dans le groupe PRB, 215 patients (82,7 %) ont reçu les 6 cycles du traitement d'induction, et 210 patients (80,2 %) ont reçu au moins un cycle de rituximab d'entretien.

La durée médiane de traitement a été de 24,1 mois dans le groupe IRB et 34,1 mois dans le groupe PRB. À la date de clôture des données, 220 patients (84,3 %) du groupe IRB et 201 (76,7 %) du groupe PRB avaient cessé les traitements de l'essai. Les raisons les plus fréquentes de l'abandon étaient un événement indésirable (EI) chez 39,5 % des patients du groupe IRB et 24 % de ceux du groupe PRB, la progression de la maladie ou une rechute (chez 10,7 % et 34,7 %, respectivement), le décès (chez 10,0 % et 5,7 %).

Un total de 116 patients (44,4 %) dans le groupe IRB et 152 (58 %) dans le groupe PRB étaient en progression de leur la maladie ou décédés à la date de clôture des données.

Une médiane de survie sans progression de 6,7 ans

La médiane de SSP est de 80,6 mois dans le groupe IRB, par rapport à 52,9 mois dans le groupe PRB. Le bénéfice en SSP avec l'ibrutinib a été observé dans tous les sous-groupes sauf en cas de scores MIPI de haut risque et avec mutation TP53.

Une réponse complète a été observée chez 65,5 % des patients du groupe IRB et chez 57,6 % de ceux du groupe PRB. Le pourcentage de patients présentant une réponse objective était similaire dans les 2 groupes (IRB 89,7 %, PRB 88,5 %).

Le taux de survie globale à 7 ans était de 55,0 % dans le groupe IRB et de 56,8 % dans le groupe PRB.

Des EI de grade 3 ou 4 pendant la période de traitement sont survenus chez 81,5 % des patients du groupe IRB et chez 77,3 % de ceux du groupe PRB. Les EI les plus fréquents ont été la neutropénie chez 47,1 % du groupe IRB et chez 48,1 % du groupe PRB), une pneumonie (chez 20,1 % et 14,2 %, respectivement), une anémie (chez 15,4 % et 8,8 %), une thrombopénie (12,7 % et 13,1 %).

Parmi les EI d'intérêt clinique pour les inhibiteurs de BTK, une fibrillation auriculaire a été signalée chez 13,9 % du groupe IRB et 6,5 % du groupe PRB, une HTA dans 13,5 % et 11,2 % respectivement), une diarrhée dans 46,3 % et 36,9 %, une hémorragie majeure dans 5,8 % et 4,2 % des cas, des arthralgies dans 17,4% et 16,9%. Les EI survenus pendant la période de traitement ont été la cause de décès chez 10,7 % patients du groupe IRB et 6,1 % du groupe PRB.

Au total, dans l'essai SHINE, l'ajout de l'ibrutinib à RB et au traitement d'entretien par rituximab a entraîné une prolongation significative de 2,3 ans de la médiane de SSP (6,7 ans vs 4,4 ans dans le groupe placebo). Ce résultat est le plus long qui ait été publié avec les schémas thérapeutiques couramment utilisés chez les patients âgés atteints de LCM non traité. La séparation des courbes de SSP se produit au cours de la première année après le début traitement, et le bénéfice a été durable tout au long du suivi médian de 7 ans, exception faite des patients à MIPI de haut risque et ceux mutés TP53. La survie globale était similaire dans les 2 groupes de l'essai.

Il y a eu plus de décès dus à des EI dans le groupe ibrutinib que dans le groupe placebo (10,7 % vs 6,1 %). Ainsi l'amélioration de l'efficacité avec l'ajout de l’ibrutinib s'est accompagnée d'effets toxiques supplémentaires, en accord avec le profil connu de l'ibrutinib.
Une hypothèse à explorer pourrait être l'utilisation limitée dans le temps de l'ibrutinib pour en conserver l'efficacité, mais éviter les effets toxiques permanents et les coûts associés à un traitement continu.

Les inhibiteurs de BTK de nouvelle génération (acalabrutinib, zanubrutinib) ont été utilisés avec succès en groupes uniques pour le le traitement du LCM en rechute, mais il n’y a pas eu d’étude comparative. Des essais sont en cours, ainsi que des combinaisons sans chimiothérapie.

Pr Gérard Sébahoun

Références
Wang ML et coll. : Ibrutinib plus Bendamustine and Rituximab in Untreated Mantle-Cell Lymphoma.
N Engl J Med, 2022, publication avancée en ligne le 3 Juin
DOI: 10.1056/NEJMoa2201817

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