La stimulation cérébelleuse, nouvelle arme contre les dyskinésies induites par la lévodopa ?

La lévodopa (L-DOPA) est le traitement de référence de la maladie de Parkinson (MP). Avec la progression de la maladie et l'exposition chronique à des doses croissantes de L-DOPA, 50 à 80 % des patients développent des complications motrices dans les 5 à 10 ans suivant l’initiation du traitement, dont des dyskinésies induites par la lévodopa (DIL). Peu d'options thérapeutiques sont disponibles pour traiter ces DIL. Une meilleure compréhension des réseaux cérébraux impliqués dans leur genèse et expression est essentielle au développement de traitements appropriés. La physiopathologie des DIL implique probablement un réseau comprenant les ganglions de la base, le thalamus, le cortex moteur. Il a été montré que la stimulation cérébelleuse pourrait diminuer la sévérité des DIL chez les patients parkinsoniens et dans des modèles animaux. Certains auteurs ont suggéré que l’effet de la stimulation est médié par les cellules de Purkinje (CP) et propagé aux structures en aval. Cependant, les mécanismes par lesquels la stimulation cérébelleuse module l'activité du cervelet et d'autres structures motrices pour améliorer les DIL est encore inconnu.Une première hypothèse serait que la stimulation cérébelleuse corrige les dysfonctionnements du cortex moteur observés dans les dyskinésies, le cortex moteur serait le relais des effets de la stimulation sur les ganglions de la base. Les DIL sont également directement liés à des événements moléculaires anormaux se produisant dans les neurones striataux, en particulier à des changements dans l'expression de FosB, un facteur de transcription, et de son variant d'épissage tronqué ΔFosB. Les patients dyskinétiques présentent une surexpression de FosB/ΔFosB fortement corrélée à la sévérité des dyskinésies. Une hypothèse alternative serait que la voie thalamo-striatale pourrait relayer les activités thérapeutiques de la stimulation.

Des résultats prometteurs chez la souris

Des chercheurs de l’Inserm, l’ENS-PSL et du Collège de France ont entrepris d’étudier les mécanismes qui sous-tendent l'atténuation des DIL par la stimulation cérébelleuse non invasive. Leurs résultats prometteurs font l’objet d’une publication dans Nature Communication. Ils ont stimulé quotidiennement par voie externe, pendant 2 semaines, les CP de la région orolinguale de l’hémisphère cérébelleux de souris présentant des DIL. Ces stimulations supprimaient spécifiquement l’expression des DIL, de façon prolongée, au-delà de la durée de la stimulation. Si la stimulation débutait simultanément à l'administration de lévodopa, elle prévenait le développement des DIL, jusqu'à deux semaines après la fin de la stimulation. Ainsi, les auteurs ont démontré que ces stimulations sont suffisantes pour supprimer les DIL ou même empêcher leur développement.

Ce soulagement symptomatique s'accompagne de la normalisation des décharges neuronales aberrantes dans les noyaux cérébelleux, le cortex moteur et le thalamus parafasciculaire. De plus, la stimulation cérébelleuse a inversé la plasticité des neurones striataux D1 et normalisé la surexpression de FosB. Ces résultats démontrent l'atténuation et la prévention des DIL par des stimulations quotidiennes des CP, qui rétablissent la fonction d'un large réseau moteur. L’équipe cherche maintenant à mieux comprendre et à optimiser ces pratiques pour reproduire leurs effets bénéfiques chez les patients. C’est une nouvelle perspective non invasive prometteuse pour la prévention et la prise en charge des dyskinésies !

Dr Isabelle Méresse

Référence
Coutant B, Frontera JL, Perrin E et coll. : Cerebellar stimulation prevents Levodopa-induced dyskinesia in mice and normalizes activity in a motor network. Nat Commun., 2022 ; 13, 3211 . doi.org/10.1038/s41467-022-30844-0

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