Le vupanorsen, un oligonucléotide antisens qui a du sens contre le risque CV résiduel

En dépit des progrès accomplis dans la prise en charge des dyslipidémies athérogènes au cours des dernières décennies, force est de constater qu’un risque cardiovasculaire (CV) dit « résiduel » persiste chez de nombreux patients. La réduction intensive des taux plasmatiques du LDL-cholestérol à l’aide des statines et des hypolipémiants les plus récents ne règle en effet pas totalement le problème. Cet échec relatif suggère que d’autres classes de lipoprotéines interviennent dans l’athérogenèse, notamment celles contenant l'apolipoprotéine B (ApoB) ou encore de basse densité riches en cholestérol sans oublier d’autres de très basse densité, riches, pour leur part, en triglycérides. Tout ce qui constitue le cholestérol dit non HDL (non HDL-C).

La cible est la synthèse d’ANGPTL3

L’ANGPTL3 (Angiopoietin-like protein 3) est capable d’inhiber les lipases, incluant la lipoprotéine lipase, au point d’entraver le métabolisme des lipoprotéines riches en triglycérides. Par ailleurs, sur le plan génétique, les mutations du gène ANGPTL3sont associées à une chute des concentrations plasmatiques des triglycérides du fait de la perte de fonction de la protéine ANGPTL3. D’où l’idée de recourir à une nouvelle classe pharmacologique, celle des oligonucléotides antisens, dont fait partie le vupanorsen. L’objectif est de perturber la synthèse de ladite protéine en ciblant son ARN messager cytoplasmique et de favoriser le métabolisme tant des lipoprotéines les plus athérogènes que des triglycérides. Conjugué à la N-acétyl galactosamine, cet oligonucléotide exerce son action biologique dans le foie et un essai de phase IIa a abouti à des résultats très encourageants chez des patients atteints d’un diabète de type 2, avec des doses ne dépassant pas 80 mg/mois. Les taux de non-HDL-C étant étroitement corrélés à ceux d'ApoB, il n’était pas absurde de considérer que des doses plus élevées de vupanorsen pouvaient prétendre à une réduction du risque cardiovasculaire, biologiquement parlant dans un premier temps.

Un essai randomisé à double insu

Ces considérations sont à l’origine de l’essai randomisé, mené à double insu contre placebo, TRANSLATE (Targeting ANGPTL3 with an Antisense Oligonucleotide in Adults with Dyslipidemia)-TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction) 70. Son objectif était d’évaluer l'effet de doses croissantes de vupanorsen sur les taux de non-HDL-C chez des patients adultes atteints d’une dyslipidémie traitée d’emblée par les statines.

Sur le plan biologique, les taux de non HDL-C devaient être ≥100 mg/dL et ceux des triglycérides compris entre 150 et 500 mg/dl. Sept schémas posologiques ont été testés, le médicament étant administré par voie sous-cutanée pendant 24 semaines : 80, 120 ou 160 mg toutes les 4 semaines ou 60, 80, 120 ou 160 mg toutes les 2 semaines.

Le critère d'évaluation principal était la variation en pourcentage, ajustée en fonction du placebo, du taux de cholestérol non HDL par rapport à la ligne de base, après 24 semaines. Les critères d'évaluation secondaires comprenaient les variations en pourcentage, ajustées par rapport aux valeurs initiales, des triglycérides, du cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL-C), de l'apolipoprotéine B (ApoB) et de l'ANGPTL3.

L’analyse des données a porté sur 286 patients (âge médian 64 ans, écart interquartile EIQ 58-69 ; femmes : 44 %), dont 44 affectés au groupe placebo. A l’état basal, le taux médian de non-HDL-C était de 132,4 (EIQ, 118,0-154,1) mg/dl, et le taux médian de triglycérides de 216,2 (EIQ, 181,4-270,4) mg/dl.

Une diminution significative des taux de non HDL-C sous vupanorsen

Le vupanorsen a entraîné une diminution significative du non-HDL-C (versus placebo), de l’ordre 22,0 % dans le groupe 60 mg /2 semaines et de 27,7 % dans le groupe 80 mg / 2 semaines (p < 0,001 pour toutes les doses). La baisse des triglycérides plasmatiques a été dose-dépendante, comprise entre 41,3 % et 56,8 % (p < 0,001). Les effets sur le LDL-C et l'ApoB ont été plus modestes, respectivement 7,9 % à 16,0 % et 6,0 % à 15,1 %, sans la moindre relation de type dose-effet, seules les baisses les plus importantes atteignant le seuil de signification statistique.

Par ailleurs, la réduction pharmacologique des taux de la protéine-cible, l'ANGPTL3 s’est avérée dose-dépendante, comprise entre 69,9 % et 95,2 % (p < 0,001 pour toutes les doses). Aucun évènement indésirable n’a été déploré, tant clinique que biologique. Les réactions au point d'injection et les élévations significatives (x3) des taux d'alanine aminotransférase ou d’aspartate aminotransférase ont été plus fréquentes avec les doses mensuelles totales les plus élevées (jusqu'à une fréquence de respectivement 33,3 % et 44,4 %). Une augmentation dose-dépendante (jusqu’à + 76 %) de la fraction graisseuse hépatique a par ailleurs été observée.

Le vupanorsen administré à des doses mensuelles de 80 à 320 mg réduit de manière significative le taux non-HDL-C et d'autres paramètres lipidiques participant de loin ou de près à l’athérogenèse. La signification de l’augmentation dose-dépendante du contenu graisseux hépatique doit être précisée. Des résultats encourageants qui justifient d’autres études pour mieux cerner le rapport bénéfice/risque de cette nouvelle approche pharmacologique des dyslipidémies athérogènes, laquelle vise d’autres voies que celle du LDL-C et…le ténébreux risque cardiovasculaire résiduel.

Dr Catherine Watkins

Référence
Bergmark BA et coll. Effect of Vupanorsen on Non–High-Density Lipoprotein Cholesterol Levels in Statin-Treated Patients With Elevated Cholesterol: TRANSLATE-TIMI 70.Circulation 2022 ;145 : 1377-1386. doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.122.059266.

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