Maladie mentale grave : le traitement a un impact sur le risque de Covid-19

Les individus porteurs d’une maladie mentale grave sont particulièrement vulnérables vis-à-vis de la Covid-19. Leurs comorbidités sont plus nombreuses, leur évolution plus sombre et leur mortalité plus élevée.

Parmi les diverses pathologies psychiatriques, la schizophrénie est associée au risque de mortalité le plus important. Les patients hospitalisés en continu en milieu psychiatrique sont à très haut risque d’exposition au virus mais peuvent, également, être plus accessibles à la pratique de tests diagnostiques.

Tenter d’identifier les facteurs associés au risque de Covid dans la population des patients hospitalisés sur une longue durée en milieu psychiatrique pour maladie mentale sévère est fondamental d’autant que la prise de médicaments anti psychotiques peut interférer avec le risque infectieux.

Nombre de molécules, dont des antipsychotiques de première génération (halopéridol, chlorpromazine) et des antidépresseurs (fluvoxamine notamment) ont été identifiées comme agents thérapeutiques potentiels du fait de leur action, démontrée in vitro, sur le SARS-CoV-2. Toutefois, à ce jour, leur impact sur le risque d’infection à Covid-19 n’a pas été systématiquement analysée dans cette population particulière.

Un travail a donc été entrepris en vue de quantifier cet impact et de préciser la mortalité par Covid chez ce type de malades. Cela a consisté en une étude rétrospective, les données étant tirées des dossiers informatiques de l’Office de Santé Mentale de l’Etat de New-York (NYS-OMH). Cette structure prend en charge les patients les plus gravement atteints, dont la durée d’hospitalisation est longue, allant de 6 mois à plusieurs années. A la date du 1er Juillet 2020, 93 % des patients hospitalisés dans les centres du NYS-OMH avaient été testés pour la Covid-19.

Ont été inclus dans la cohorte d’étude tous les adultes de plus de 18 ans, souffrant d’une affection grave (schizophrénie, trouble schizo-affectif, trouble bipolaire de type I ou dépression avec traits psychotiques), ayant bénéficié d’un test de dépistage pour le SARS-CoV-2 par PCR ou dosage des IgG sériques et hospitalisés pendant la période allant du 8 mars au 1er juillet 2020, le suivi étant maintenu jusqu’ au 1er Décembre 2020.

Le principal critère évalué était la fréquence des infections Covid, définies par la positivité du ou des tests diagnostiques. Le second critère a été l’étude de la mortalité spécifique chez les sujets positifs qui recevaient un traitement psychotrope de longue durée. Il pouvait s’agir d’un antipsychotique de première ou seconde génération, d’un stabilisateur de l’humeur, d’une benzodiazépine ou d’un antidépresseur.

La date de positivité du test diagnostique PCR était retenue comme la date index. Plusieurs covariables ont été prises en compte dans l’étude : âge, sexe, origine ethnique, indice de masse corporelle, tabagisme, comorbidités, diagnostic psychiatrique ainsi que taille de l’hôpital et sa localisation géographique.

Au total, 2 087 adultes, hospitalisés chroniques dans un des 18 centres du NYS-OMH ont été répertoriés entre le 8 Mars et le 1er juillet 2020. Après exclusions diverses, la cohorte était composée de 1 958 malades. Leur âge moyen (DS) était de 51,4 (4,3) ans, 73,6 % étant des hommes.

Un peu moins de tests positifs sous antipsychotiques de seconde génération

Neuf cent soixante-neuf sur 1 958 (49,5 %) ont eu une Covid- 19 confirmée par les tests de laboratoire. Il y a eu 36 (3,9 %) décès liés à la Covid. Il apparaît que les patients traités par antipsychotiques de seconde génération (olanzapine, clozapine, rispéridone, aripiprazole, quétiapine ou paliperidol) avaient une probabilité moindre de positivité aux tests diagnostiques de Covid, en comparaison avec des patients similaires mais ne prenant pas ce type de molécules, l’OR (odds ratio) étant calculé à 0,62 (intervalle de confiance à 95 % IC : 0,45- 0,86).

A contrario, les stabilisateurs de l’humeur (acide valproïque, lithium, lamotrigine) étaient associés à une probabilité plus grande de contracter l’infection : OR à 1,23 (IC : 1,03- 1,47). Aucune interaction n’a pu être établie avec les antipsychotiques de première génération (halopéridol, fluphenazine, chlorpromazine) : OR à 1,17 (IC : 0,97- 1,40). Il en va de même pour la prise au long cours de benzodiazépines ou d’antidépresseurs.

Après ajustement en fonction de l’âge et du sexe, l’OR associé à l’utilisation de la chlorpromazine s’établit à 0,59 (IC : 0,42- 0,81), à 0,79 (IC : 0,64- 0, 98) pour la clozapine, à 0,59 (IC : 0,42- 0,81) pour le paliperidol. Il est calculé à 0,67 (IC : 0,53- 0,86) pour la rispéridone et à 0,70 (IC : 0,58- 0,86) pour l’olanzapine.

A l’inverse, le recours à l’acide valproïque a été associé à une augmentation des infections à SARS-CoV-2, l’OR se situant à 1,36 (1,12- 1,65). Après ajustement aux diverses caractéristiques sociodémographiques et à l’exposition à d’autres traitements, seul le paliperidol demeure, de façon significative, associé à une moindre incidence de la Covid -19 : OR à 0,59 (IC : 0,41- 0,84).

L’acide valproïque reste associé à une hausse des infections à SARS-CoV-2 : OR à 1,39 (IC : 1,10- 1,76).  En seconde analyse, la clozapine seule est associée à une réduction de la mortalité spécifique, tant en analyse non ajustée : OR à 0,25 (CI : 0,10- 0,62) qu’en analyse ajustée : OR à 0,43 (IC : 0,17- 1,12).

Ainsi, parmi les patients hospitalisés de longue durée pour maladie mentale grave dans les centres du NYS-OPH, près de 50 % ont été infectés par le Covid, l’infection ayant été confirmée par les tests de laboratoire. La mortalité spécifique a été, globalement, 4 fois plus élevée que dans la population générale. Ces données recoupent les résultats de précédents travaux qui avaient alerté sur une surmortalité dans cette population particulière.

Cette étude démontre que l’utilisation d’antipsychotiques de seconde génération est associée à une diminution des infections Covid, l’effet le plus net tant observé avec le paliperidol. Cette classe thérapeutique semble également avoir une influence sur la mortalité, les associations restant toutefois non significatives du fait du faible nombre de cas notifiés. Une des explications physiopathologiques avancées pour le paliperidol est que cette molécule interfèrerait avec des enzymes essentielles des protéines virales, telles les protéases SARS-CoV-2-3c et les polymérases ARN dépendantes.

A contrario, l’acide valproïque est associé à une hausse significative des infections et à une hausse non significative de la mortalité, possiblement en intervenant sur une régulation à la baisse de l’enzyme de conversion de l’angiotensine au niveau membranaire.

Les points forts de ce travail sont qu’il repose sur l’analyse des seules pathologies psychiatriques chroniques graves, la qualité du dépistage et du suivi de la cohorte d’étude. A l’inverse, seul le premier pic de pandémie survenu dans l’état de New-York est considéré et la disponibilité des tests et leur validité ont pu différer durant la période ciblée. Les posologies des médicaments et les polymédications n’ont pas été prises en compte. Enfin, l’association entre prise de médications psychotropes et risque de Covid n’a pas été abordée chez des malades moins sévèrement atteints ou sans exposition préalable.

En conclusion, dans ce travail, l’exposition à plusieurs médicaments psychotropes a été corrélée au risque d’infection par SARS-CoV-2 chez des malades hospitalisés de longue durée pour maladie mentale grave. Il en ressort que la prise d’antipsychotiques de seconde génération est associée à une diminution du risque infectieux, le paliperidol ayant l’effet de taille le plus notable. A l’inverse, l’acide valproïque a été associé à une augmentation de ce risque. Des travaux complémentaires devront confirmer ces premiers résultats, en évaluer la généralisation et en explorer les mécanismes sous-jacents.

Dr Pierre Margent

Référence
Neman K et coll. : Association Between The Use of Psychotropic Medications and the Risk of COVID Infection Among Long Term In patients with Serious Mental Illness. JAMA Netw Open. 2022 ; 5 (5), e : 2210743

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