Possibilité de corriger une surcharge en fer avec les IPP au cours des anémies congénitales

Une surcharge en fer est détectée chez 65 % des patients atteints d'anémie hémolytique constitutionnelle et non transfusés, en raison d’un taux d'hepcidine inadéquatement bas entraînant une absorption intestinale excessive de fer en réponse à une érythropoïèse inefficace.

Chez les patients atteints de thalassémie non transfusion dépendante, un seuil de teneur en fer du foie (TFF) de 3 à 5 mg Fe/g de poids sec est associé à une prévalence plus élevée de morbidité liée au fer. Chez ces patients, la TFF augmente d'environ 0,5 mg Fe/g de poids sec par an, entraînant une surcharge en fer cliniquement significative à l’adolescence.

Le fer alimentaire non héminique est constitué de fer ferrique qui doit être réduit en fer ferreux pour être absorbé. Les ferriréductases présentes sur les entérocytes nécessitent un gradient de protons, et des protons sont également nécessaires pour solubiliser les sels de fer alimentaires. Ainsi, les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) pourraient inhiber ces deux processus, réduire l'absorption du fer et limiter la surcharge en fer des patients atteints d'anémie congénitale et non transfusés. De plus, les IPP se sont avérés efficaces pour réduire les besoins en phlébotomies chez les patients atteints d'hémochromatose héréditaire.

Cet essai de phase III en double aveugle, contrôlé par placebo, est conçu pour évaluer l'efficacité de l'ésoméprazole dans le traitement de la surcharge en fer légère à modérée chez les patients atteints d'anémie héréditaire.

Les patients, adultes (≥18 ans), reçoivent des gélules d'ésoméprazole 40 mg ou de placebo deux fois par jour pendant 12 mois, à prendre 15 à 60 minutes avant le petit-déjeuner et le dîner. L'analyse a porté sur 47 années complètes de traitement (24 traitements à l'ésoméprazole et 23 traitements placebo). Les concentrations de fer dans le foie sont évaluées en IRM à partir des séquences pondérées T2* et d’une analyse des images par un logiciel dédié.

Une réduction de la teneur en fer du foie à un an

Les valeurs de base de la TFF ont été calculées comme étant < 3 mg Fe/g de poids sec chez cinq patients, > 3-7 mg Fe/g de poids sec chez 18 patients et > 7-15 mg Fe/g de poids sec chez 7 patients. Onze patients ont été traités par déférasirox pendant la participation à l'étude (dose médiane par jour de 360 mg). L’effet de l'ésoméprazole est significatif, avec une réduction de la TFF plus importante après un an d'ésoméprazole qu'après un an de placebo (différence moyenne de réduction de la TFF : 0,55 mg de Fe/g de poids sec ; p = 0,03). La valeur médiane de la TFF de base médiane pour le groupe ésoméprazole était de 4,99 mg Fe/g de poids sec et pour le groupe placebo 4,49 mg Fe/g de poids sec. La réduction moyenne de la TFF dans le groupe ésoméprazole était de 0,57 mg Fe/g de poids sec, par rapport à une réduction de 0,11 mg Fe/g de poids sec dans le groupe placebo.

Dans 20 des 47 périodes de traitement, le décompte des comprimés et/ou les valeurs de la gastrinémie ont indiqué une mauvaise adhésion au traitement. L’analyse effectuée dans le sous-groupe avec une adhésion adéquate (N = 26 périodes de traitement) montre une différence moyenne dans la réduction de la TFF de 0,51 mg Fe/g de poids sec ; p = 0,05.

L’analyse du rapport hepcidine/ferritine fournit la preuve d'une efficacité du traitement. Lorsqu’on divise les patients en deux groupes (rapport hepcidine/ferritine supérieur ou inférieur à la médiane du groupe), les patients présentant un faible rapport hepcidine/ferritine bénéficient, sous ésoméprazole, d’une réduction de la TFF de 1,30 mg Fe/g de poids sec ; p = 0,003) versus une augmentation de 0,08 mg Fe/g de poids secsous placebo. Chez les patients présentant un ratio hepcidine/ferritine élevé, l'ésoméprazole n’entraine pas de réduction du TFF par rapport au placebo.

La variation de la ferritine sérique et de la saturation de la transferrine n'était pas significative entre l'ésoméprazole et le placebo. Après le traitement par ésoméprazole, la ferritine sérique a diminué de 18 μg/L et la saturation sérique de la transferrine de 1,1 %. Après le traitement par placebo, la ferritine sérique a augmenté de 18 μg/L et la saturation sérique en transferrine de 6,7 %.

Au total cet essai portant sur des patients souffrant d'anémie non transfusion dépendante, compliquée par une surcharge en fer légère à sévère, montre que

l'ésoméprazole entraîne une réduction significative de la charge en fer du foie, de 0,55 mg Fe/g de poids sec, par rapport au placebo, après 1 an de traitement. Cette différence est considérée comme pertinente étant donné l’augmentation de la charge en fer moyenne annuelle de 0,5 mg Fe/g de poids secchez les patients atteints de thalassémie non transfusion dépendante, comme cela a été observé précédemment.

Un faible rapport individuel hepcidine/ferritine est un élément prédictif important de l'efficacité du traitement.

Actuellement le traitement de choix pour les patients souffrant de surcharge en fer est le déférasirox. Par rapport à ces résultats, le déférasirox est susceptible d'être plus puissant que l'ésoméprazole pour réduire la TFF en cas de surcharge en fer légère à modérée. Cependant, cela n'exclut pas la mise en œuvre d'un traitement par IPP dans la surcharge en fer chez les patients souffrant d'anémies héréditaires non dépendantes des transfusions, en particulier chez les patients présentant un faible rapport hepcidine/ferritine. Les IPP peuvent être considérés comme une option thérapeutique intéressante pour traiter, mais aussi pour prévenir la progression de la surcharge en fer.et donc la nécessité d'un traitement avec des chélateurs du fer chez les patients présentant une surcharge en fer légère (PFR ≥ 3-5 mg Fe/g de poids sec). En cas de surcharge en fer plus sévère (PFR ≥ 5 mg Fe/g de poids sec), l'ajout d'un traitement par IPP aux chélateurs de fer peut être envisagé.

Un suivi plus long est nécessaire pour voir si cet effet se maintient sur une plus longue durée.

Pr Gérard Sébahoun

Références
Van Vuren A et coll. : Proton pump inhibition for secondary hemochromatosis in hereditary anemia: a phase III placebo-controlled randomized cross-over clinical trial
Am J Hematol.2022; 97: 924–932.

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